病 史

患兒，男，14 d，因發(fā)熱2 d入院，入院前2 d無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.9℃，予物理降溫后可降至正常．間隔數(shù)小時后復(fù)升，不伴抽搐、吐瀉等表現(xiàn)，精神反應(yīng)及吃奶可，2 d未排大便，尿量不少。出生6 d因未排大便，有喂蜂蜜水病史。生活環(huán)境較潮濕。

入院查體精神反應(yīng)欠佳，呼吸平，無發(fā)紺，面部可見散在膿皰疹，前囟平軟，雙肺可聞及中細(xì)濕啰音，心音有力，律齊，腹軟不脹，臍輪紅，可見少許膿性滲出，四肢活動自如，末梢循環(huán)可。血白細(xì)胞25.4×109/L，中性粒細(xì)胞比為0．677，C反應(yīng)蛋白(CRP)48.6mg/L，入院后診斷為新生兒肺炎，根據(jù)血常規(guī)不除外新生兒膿毒癥，先后予注射用拉氧頭孢鈉及頭孢吡肟抗感染治療，體溫仍不穩(wěn)定，后換為美羅培南治療14 d，期間血培養(yǎng)示表皮葡萄球菌感染，加用利奈唑胺治療11 d，經(jīng)上述治療患兒仍有發(fā)熱，雖查血1，3-β-D葡聚糖抗原(G試驗)檢測(-)，仍不除外真菌感染的可能，加用氟康唑膠囊治療，住院16 d，尿培養(yǎng)示白假絲酵母菌感染，查血清半乳甘露聚糖抗原(GM)試驗5.127(正常值為0～0.5)，支持侵襲性曲霉菌感染。

胸片示新生兒肺炎，肺部CT示雙肺可見多發(fā)散在團(tuán)狀及結(jié)節(jié)狀高密度影，診斷為肺曲霉菌病(圖1)。換用伏立康唑12 mg/(kg·d)，每12 h1次，治療1 d后改為8 mg/(kg·d)，每12h 1次，繼續(xù)抗真菌治療，靜脈用藥12 d后改為口服伏立康唑片序貫治療(劑量同前)，患兒因病情好轉(zhuǎn)出院門診繼續(xù)治療。出院2個月余，患兒體溫正常，咳嗽不明顯，肺部啰音基本吸收，復(fù)查肺CT示病變部位較前吸收和鈣化(圖2)。住院期間及出院3個月2次結(jié)核菌素試驗試驗(-)，目前仍口服伏立康唑治療。

討論

曲霉菌廣泛分布于自然界中，致病性不強(qiáng)，健康人對曲霉菌有一定的抵抗力。但近年來隨著廣譜抗菌藥物、免疫抑制劑等藥物的廣泛應(yīng)用以及環(huán)境污染的加重，臨床上嬰幼兒肺部真菌感染的患病率逐年上升。曲霉菌為條件致病菌，絕大多數(shù)發(fā)生在慢性肺疾病和抵抗力低下的患兒，如急性白血病、惡性腫瘤等，但國外有文獻(xiàn)報道顯示，肺曲霉菌病也可發(fā)生于體液及細(xì)胞免疫功能正常、無基礎(chǔ)疾病史者。侵襲性肺部真菌感染的診斷采用分級診斷模式，診斷依據(jù)由宿主(危險)因素、臨床證據(jù)、微生物學(xué)證據(jù)和組織病理學(xué)4部分組成，分為確診、臨床診斷和擬診3個級別。

診斷依據(jù)包括：(1)宿主(危險)因素：如患有某些基礎(chǔ)疾病的早產(chǎn)兒，有原發(fā)或繼發(fā)性免疫功能低下者，或患者接觸了有真菌存在的環(huán)境等；(2)臨床證據(jù)：發(fā)熱、咳嗽和肺部體征經(jīng)抗菌藥物治療無好轉(zhuǎn)，存在提示侵襲性肺曲霉病的影像學(xué)征象：如出現(xiàn)密度增高的結(jié)節(jié)實變影和/或楔形實變影、團(tuán)塊狀陰影等；(3)微生物學(xué)證據(jù)：有臨床診斷意義的微生物學(xué)證據(jù)：合格痰標(biāo)本、支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；血液標(biāo)本GM試驗2次吸光度指數(shù)值>0.8或單次>1.5；血液標(biāo)本G試驗連續(xù)2次陽性等；有確診意義的微生物學(xué)證據(jù)：肺組織、胸腔積液、血液真菌培養(yǎng)陽性等；(4)組織病理學(xué)證據(jù)：肺組織標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)真菌感染的病理改變以及菌絲或孢子等真菌成分。

診斷標(biāo)準(zhǔn)確診：宿主因素+臨床證據(jù)+肺組織病理學(xué)和/或有確診意義的微生物學(xué)證據(jù)。臨床診斷：宿主因素+臨床證據(jù)+有臨床診斷意義的微生物學(xué)證據(jù)。擬診：宿主因素+臨床證據(jù)。本例患兒有發(fā)熱、咳嗽病史，生活環(huán)境潮濕，早期診斷肺炎，予抗菌藥物治療無任何好轉(zhuǎn)，查GM試驗陽性，抗真菌治療有效，結(jié)合肺部CT表現(xiàn)，臨床診斷為肺曲霉菌病。GM試驗有助于曲霉菌感染的早期臨床診斷且可以評價其治療的有效性，檢測血清GM抗原是診斷曲霉菌病的一種有效的輔助診斷方法，與臨床診斷較為一致。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)研究證實，GM試驗對侵襲性霉菌感染診斷的敏感性為80.7％，特異性為89.2％。本例患兒為新生兒，查免疫功能雖正常，但新生兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不夠成熟，功能尚欠完善，存在著生理性免疫低下，且其居住環(huán)潮濕境，有利于真菌繁殖生長，故診斷為原發(fā)性肺曲霉菌病。

肺曲霉菌病的內(nèi)科治療主要是抗真菌治療，目前臨床上應(yīng)用最廣泛的為伊曲康唑、伏立康唑。伏立康唑是一種新合成的三唑類藥物，為第2代合成的氟康唑衍生物。臨床報道顯示伏立康唑比伊曲康唑的抗真菌作用更強(qiáng)，且不良反應(yīng)更小。本例患兒為新生小嬰兒，故選用伏立康唑治療。伏立康唑12 mg/(kg·d)，每12 h1次，治療1 d后改為8 mg/(kg·d)，每12 h1次，治療13 d后改為口服伏立康唑片8 mg/(kg·d)，每12 h 1次，治療3個月。提示伏立康唑治療肺曲霉菌病療效好，口服序貫治療仍然有效。

本病在新生兒中少見，且缺乏特異性表現(xiàn)，據(jù)報道，未經(jīng)治療的真菌感染的病死率為30％～80％，故臨床上對于抗生素治療效果不佳的重癥肺炎，應(yīng)早做肺部CT及相應(yīng)的病原學(xué)檢查，早期確診對于此種疾病的治療及降低患者的病死率有非常重要的意義。