一、帶狀皰疹相關(guān)性疼痛的定義

（1）帶狀皰疹相關(guān)性疼痛(zoster associated pain, ZAP)包括急性期疼痛和帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)。

（2）急性期疼痛是指帶狀皰疹發(fā)病后至皮損愈合期間的疼痛，炎癥刺激及神經(jīng)病理性疼痛均占相當(dāng)比重。

（3）帶狀皰疹后神經(jīng)痛是指皮損愈合后1 個(gè)月及以上仍持續(xù)存在的疼痛，神經(jīng)病理性疼痛的比重逐步增大。

臨床用藥評(píng)價(jià)公眾號(hào)：臨床應(yīng)將ZAP作為一個(gè)整體全面認(rèn)識(shí)和全程管理。

二、流行病學(xué)特征

（1）帶狀皰疹全球范圍內(nèi)普通人群帶狀皰疹的發(fā)病率為(3～5)/1000人年。

（2）帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)是帶狀皰疹最為常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥和后遺癥，其可以是持續(xù)性的，也可以是間斷性的，總體病程在幾個(gè)月至幾年不等，有些甚至伴隨終生。

（3）PHN發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，65歲及以上人群中，PHN的發(fā)生率約為其他人群的5倍，80歲是一個(gè)明顯的界限。

臨床用藥評(píng)價(jià)公眾號(hào)：老年病人、免疫抑制或缺陷病人中發(fā)生率更高。

三、ZAP的發(fā)病機(jī)制

ZAP的發(fā)生機(jī)制極其復(fù)雜。皮損出現(xiàn)前疼痛主要由神經(jīng)炎癥引起；皮損出現(xiàn)后傷害感受性疼痛出現(xiàn)并逐漸加強(qiáng)；而皮損愈合后的疼痛再次以神經(jīng)病理性疼痛為主。

臨床用藥評(píng)價(jià)公眾號(hào)：如果在外周敏化階段未及時(shí)進(jìn)行有效干預(yù)，那么外周神經(jīng)重塑性改變和中樞敏化等永久性病理改變將是無(wú)可避免的，病人由帶狀皰疹急性期疼痛遷延為PHN的風(fēng)險(xiǎn)將顯著加大。

四、ZAP的診斷

（1）急性期疼痛臨床表現(xiàn)：發(fā)疹前常有乏力、低熱及食欲不振等全身癥狀，同時(shí)或之后出現(xiàn)疼痛，常表現(xiàn)為患處燒灼樣、針刺樣、電擊樣疼痛或鈍痛，可伴皮膚感覺(jué)過(guò)敏或瘙癢。特殊類(lèi)型帶狀皰疹急性期可能伴隨其他疼痛表現(xiàn)。

（2）PHN臨床表現(xiàn)：PHN受累部位通常大于皮損區(qū)域。根據(jù)疼痛性質(zhì)，可將PHN 分為4 種類(lèi)型：①燒灼樣痛或針刺樣痛，常持續(xù)性發(fā)作；②電擊樣痛、撕裂樣痛或放射樣痛，表現(xiàn)為間斷性發(fā)作，間歇期不等；③觸覺(jué)和痛覺(jué)超敏（如輕撫皮膚即可誘發(fā)疼痛），疼痛程度為中重度，疼痛范圍可以擴(kuò)展到多個(gè)節(jié)段；④感覺(jué)過(guò)敏、感覺(jué)障礙、感覺(jué)異常（局部緊束感、麻木感、蟻行感或瘙癢感）。

五、ZAP急性期的藥物治療

急性期治療目的是緩解急性期疼痛，消除神經(jīng)炎癥，促進(jìn)皮損愈合，遏制急性疼痛轉(zhuǎn)為慢性疼痛的進(jìn)程，預(yù)防PHN 的發(fā)生。

（1）抗病毒藥物

抗病毒藥物的及時(shí)使用可加速皮疹愈合，減少新發(fā)皮疹，阻斷病毒擴(kuò)散。臨床用藥評(píng)價(jià)公眾號(hào)：應(yīng)盡早使用抗病毒藥物，特別是在發(fā)疹后72 小時(shí)內(nèi)用藥。對(duì)于伴有中重度疼痛、嚴(yán)重皮疹、新發(fā)水皰、泛發(fā)性皮疹、合并帶狀皰疹眼炎或耳炎以及免疫功能不全的病人，即使發(fā)疹已超過(guò)72小時(shí)，仍需要進(jìn)行系統(tǒng)性抗病毒治療。

抗病毒藥物包括阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、溴夫定和膦甲酸鈉。具體詳見(jiàn)“臨床用藥評(píng)價(jià)”公眾號(hào)鏈接：帶狀皰疹的抗病毒治療藥物盤(pán)點(diǎn)

抗病毒藥物使用注意事項(xiàng)：①根據(jù)病人一般狀態(tài)和發(fā)病情況，酌情增加療程；②需要根據(jù)病人腎功能情況調(diào)整藥物劑量，常規(guī)監(jiān)測(cè)肌酐水平；③注意抗病毒藥物與其他藥物的聯(lián)合作用，如溴夫定禁與氟尿嘧啶類(lèi)藥物同服，因二者相互作用可導(dǎo)致嚴(yán)重的骨髓抑制；④注意各種藥物的特定給藥途徑，如靜脈滴注膦甲酸鈉僅被推薦用于對(duì)阿昔洛韋耐藥的免疫功能損害病人；⑤擬行用藥方法與藥品說(shuō)明書(shū)方案不符時(shí)（如伐昔洛韋的用法用量），建議開(kāi)具處方前請(qǐng)病人簽署知情同意書(shū)；⑥眼帶狀皰疹可使用抗病毒滴眼液，軀干和四肢帶狀皰疹局部外用抗病毒制劑的有效性仍存在爭(zhēng)議。

（2）鎮(zhèn)痛藥物

帶狀皰疹急性期的重度疼痛是發(fā)生PHN 的危險(xiǎn)因素，應(yīng)高度重視并給予及時(shí)、充分的控制措施。考慮到帶狀皰疹急性期疼痛向慢性疼痛轉(zhuǎn)變的復(fù)雜機(jī)制，因此發(fā)病初期以治療傷害感受性疼痛為主，隨后就需要逐步增加針對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的治療力度。

非甾體抗炎藥(NSAIDs)：適用于控制持續(xù)性炎癥疼痛，有助于減輕急性期神經(jīng)炎癥而控制外周敏化進(jìn)程。帶狀皰疹急性期的病人，如無(wú)相關(guān)禁忌證（包括消化道潰瘍、肝腎功能異常等）即可盡早使用NSAIDs；在皮損消退后需及時(shí)停藥，以減少NSAIDs的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

抗驚厥藥物：主要包括鈣離子通道調(diào)節(jié)劑和鈉離子通道阻滯劑。口服劑型主要是鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，治療ZAP的一線(xiàn)推薦藥物有普瑞巴林、加巴噴丁和克利加巴林。鈉離子通道阻滯劑的代表藥物為利多卡因，可以通過(guò)靜脈注射、鞘內(nèi)注射及透皮吸收等多種途徑給藥，尤以透皮貼劑的形式最為方便。

加巴噴丁需要數(shù)周緩慢滴定至有效劑量，呈非線(xiàn)性藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征；普瑞巴林滴定和起效更快，呈線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特征；克利加巴林可以直接使用推薦劑量，無(wú)須滴定，可快速有效控制帶狀皰疹神經(jīng)痛。需要注意，克利加巴林和美洛加巴林作為第三代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，適應(yīng)證用于治療糖尿病性周?chē)窠?jīng)病理性疼痛。

抗驚厥藥物使用注意事項(xiàng)：①由于抗驚厥藥需要數(shù)天至數(shù)周的滴定時(shí)間，治療初期應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充相關(guān)鎮(zhèn)痛治療，臨床應(yīng)用需遵循“夜間起始、逐漸加量和緩慢減量”原則；②在使用抗驚厥藥治療期間，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)糖尿病病人的血糖水平，監(jiān)測(cè)病人不良反應(yīng)，如頭暈、嗜睡、周?chē)运[等；③接受鈣離子通道調(diào)節(jié)劑治療的病人，在療效不佳或者不良反應(yīng)無(wú)法耐受時(shí)，可以考慮該類(lèi)藥物的相互輪換。

三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物：包括多塞平、阿米替林等。該類(lèi)藥物均能對(duì)病人產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，而不需要考慮病人是否伴有焦慮抑郁狀態(tài)，且與離子通道阻滯劑聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用。需要注意該類(lèi)藥物抗膽堿能作用較強(qiáng)，可引起鎮(zhèn)靜、認(rèn)知功能障礙和直立性低血壓；驟然停藥可能出現(xiàn)頭暈、頭痛、惡心、腹瀉等癥狀，停藥時(shí)建議逐步減少劑量，以降低停藥綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。

5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素再攝取抑制劑：代表藥物是度洛西汀和文拉法辛，其心血管及抗膽堿能不良反應(yīng)通常較少，鎮(zhèn)痛劑量與其抗抑郁劑量相當(dāng)。

阿片類(lèi)藥物：該類(lèi)藥物可作為使用非阿片類(lèi)藥物療效較差的中、重度ZAP 病人的用藥選擇，但不應(yīng)作為一線(xiàn)方案常規(guī)使用，且不建議應(yīng)用高劑量（臨床用藥評(píng)價(jià)公眾號(hào)：每日200 mg 口服嗎啡當(dāng)量或更多）或長(zhǎng)期使用；與口服即釋劑型相比，緩釋劑型的不良反應(yīng)發(fā)生率更低；用藥過(guò)程中需不斷重新評(píng)估相關(guān)利弊。

（3）糖皮質(zhì)激素

目前關(guān)于是否系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療帶狀皰疹及PHN 仍存在爭(zhēng)議。系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素應(yīng)僅限于治療Ramsay-Hunt 綜合征和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（如腦炎或特發(fā)性面神經(jīng)麻痹）。

帶狀皰疹急性期在規(guī)范使用抗病毒藥、排除禁忌證的條件下，可考慮系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，但一般不推薦單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素治療，推薦潑尼松初始量每日30～40 mg 

口服，逐漸減量，療程1～2 周。如病人合并高血壓、糖尿病、消化性潰瘍及骨質(zhì)疏松，則需要謹(jǐn)慎使用。

（4）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物

目前認(rèn)為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物對(duì)緩解神經(jīng)痛有一定作用，主要借鑒痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的治療措施。但此類(lèi)藥物用于ZAP 治療尚缺乏國(guó)際公認(rèn)。常用的藥物包括維生素B族（如維生素B1、維生素B12）、維生素C、谷維素、輔酶A等。

六、PHN的藥物治療

PHN 階段的藥物治療是急性期藥物治療的延續(xù)和改變。在繼續(xù)控制神經(jīng)炎癥和外周敏化的同時(shí)，將側(cè)重于干預(yù)急性疼痛慢性化進(jìn)程所對(duì)應(yīng)的外周敏化向中樞敏化轉(zhuǎn)變的過(guò)程。

以抗驚厥藥物為代表的離子通道調(diào)節(jié)劑是PHN 的主要治療藥物，如進(jìn)行規(guī)范化使用后鎮(zhèn)痛效果仍不理想，可嘗試加巴噴丁、普瑞巴林和克利加巴林等的相互轉(zhuǎn)換，同時(shí)根據(jù)病人病情變化，酌情考慮聯(lián)合使用三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥或5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑。

對(duì)于非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑不能控制的慢性疼痛，可加用阿片類(lèi)藥物（如鹽酸曲馬多緩釋片、可待因緩釋片、丁丙諾啡透皮貼劑、鹽酸羥考酮控釋片、芬太尼透皮貼劑等）。但對(duì)于以鹽酸羥考酮控釋片為代表的強(qiáng)阿片類(lèi)藥物，必須充分權(quán)衡療效與潛在風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系。

七、ZAP的微創(chuàng)介入治療

微創(chuàng)介入治療對(duì)急性期疼痛和PHN 均有控制作用，應(yīng)在ZAP 全程管理體系中及時(shí)引入微創(chuàng)介入治療。微創(chuàng)介入治療多屬于有創(chuàng)治療，實(shí)施前應(yīng)取得病人或家屬的知情同意。

（1）神經(jīng)阻滯：包括局部神經(jīng)阻滯、肋間神經(jīng)阻滯、椎旁神經(jīng)阻滯、硬膜外腔阻滯（包括經(jīng)椎板間隙和經(jīng)椎間孔入路）、腦神經(jīng)主干或周?chē)ё铚Ｗ铚幬镆跃植柯樽硭帪橹鳌?/span>

（2）神經(jīng)調(diào)控：神經(jīng)射頻使用的穿刺方法和神經(jīng)阻滯類(lèi)似，但其產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果更為持久。射頻包括傳統(tǒng)的熱凝射頻和新型的脈沖射頻(PRF)兩種治療模式。

（3）物理康復(fù)治療：包括沖擊波治療、電療、激光治療（如He-Ne 激光、半導(dǎo)體激光、直線(xiàn)偏振光等）、超聲波治療、經(jīng)顱磁刺激治療等。

（4）中醫(yī)藥及民族醫(yī)藥治療：中醫(yī)治療ZAP 的方法主要為口服中藥、外敷藥膏、針灸等。

（5）病人健康教育與心理干預(yù)：及時(shí)的心理干預(yù)已經(jīng)被公認(rèn)是神經(jīng)病理性疼痛治療的重要環(huán)節(jié)。

八、特殊人群的管理

（1）老年人群：老年病人罹患帶狀皰疹之后，遷延為PHN 的概率明顯升高，因此對(duì)其的全程管理要強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期干預(yù)。

（2）未成年人群：兒童帶狀皰疹無(wú)其他危險(xiǎn)因素時(shí)，不建議進(jìn)行系統(tǒng)抗病毒治療。出現(xiàn)危險(xiǎn)因素（如合并癥、免疫受損、面頸部皮損、中樞或內(nèi)臟癥狀、伴發(fā)中重度疼痛等）的患兒，推薦使用阿昔洛韋進(jìn)行系統(tǒng)抗病毒治療。

根據(jù)2020年WHO 發(fā)布的兒童疼痛藥物治療指南，輕度疼痛首選對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬，中重度疼痛可考慮使用阿片類(lèi)藥物。加巴噴丁或普瑞巴林等可酌情用于12 歲以上患兒。

（3）妊娠期、哺乳期婦女：2020年歐洲指南指出，孕婦應(yīng)慎用抗病毒藥物，一般不建議進(jìn)行系統(tǒng)治療，應(yīng)以局部對(duì)癥治療為主。

控制疼痛首先推薦局部冷敷或外用利多卡因制劑，對(duì)乙酰氨基酚和NSAIDs 可用于嚴(yán)重疼痛，但NSAIDs 使用需限制在孕早期和孕中期，一般不推薦使用加巴噴丁、普瑞巴林、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥或阿片類(lèi)藥物。

（4）免疫功能低下病人：主要包括實(shí)體器官惡性腫瘤、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體器官移植、造血干細(xì)胞移植、人類(lèi)免疫缺陷病毒感染/獲得性免疫缺陷綜合征、終末期腎病、先天性免疫功能缺陷和自身免疫性疾病（如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸炎、多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性多肌痛、銀屑病、自身免疫性甲狀腺炎、1型糖尿病、血管炎和其他自身免疫/膠原-結(jié)締組織病）等。

九、ZAP的預(yù)防

疫苗是目前公認(rèn)的能有效預(yù)防帶狀皰疹的唯一手段，被視為ZAP的“一級(jí)預(yù)防”手段。帶狀皰疹疫苗包括年帶狀皰疹減毒活疫苗（ZVL，適用于40歲及以上成人）和重組帶狀皰疹疫苗(RZV，接種對(duì)象為50歲及以上成人)。臨床用藥評(píng)價(jià)公眾號(hào)：免疫功能低下人群推薦接種RZV，避免接種ZVL。