安全應用氨茶堿大有學問

2018/12/27 13:37:35來源：中國社區(qū)醫(yī)師雜志作者：王樹平

哮喘是冬、春季節(jié)的常見病，氨茶堿是治療支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、阻塞性肺氣腫和心源性哮喘的重要藥物，也是基層醫(yī)院最常用的平喘藥。

需要注意的是，雖然氨茶堿平喘療效確切，但用藥安全范圍狹窄，治療濃度與中毒濃度非常接近，且個體差異較大，影響代謝的因素較多。因此，如何安全應用氨茶堿是臨床普遍關注的問題。

謹慎聯(lián)合用藥

降低血藥濃度

苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、異丙腎上腺素、硝苯吡啶、麻黃堿、呋塞米、保泰松、異煙肼、利福平、兩性霉素B等藥物，可誘導肝藥酶，增加茶堿在體內(nèi)的消除速率，降低血藥濃度。氨茶堿與這些藥物聯(lián)用，應適當增加劑量。

增加血藥濃度

有些藥物可降低茶堿在體內(nèi)的消除速率，延長半衰期使其蓄積，致血藥濃度增高，使中毒的危險性增加。如地高辛、維拉帕米、地爾硫卓、美西律、普羅帕酮、別嘌醇、西咪替丁、口服避孕藥。抗菌藥如大環(huán)內(nèi)酯類的乙酰螺旋霉素、紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素等，氟喹諾酮類的諾氟沙星、依諾沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等。

應盡量避免氨茶堿與這些藥物聯(lián)用，如必須聯(lián)用，氨茶堿用量應減至常用量的1/3～1/2。

以上這些能引起茶堿血藥濃度改變的藥物，應盡量避免與氨茶堿聯(lián)用，因病情需要確需聯(lián)用時，應結合患者年齡和心、肝、腎功能，并結合血藥濃度監(jiān)測結果，適當調(diào)整氨茶堿劑量。

以下2個病例是氨茶堿與其他藥物不合理聯(lián)合應用的實例，供讀者參考。

病例1：氨茶堿與左氧氟沙星

患者，男，64歲。3 d前因受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳淡黃色濃痰、氣喘、伴發(fā)熱。呼吸稍促，24次/min，雙肺散在哮鳴音及少量濕啰音。X線胸片提示雙肺紋理增粗、紊亂，雙肺野中斑點狀陰影。診斷：喘息性支氣管炎；肺部感染。

給予氨茶堿注射液0.25 g＋0.9%氯化鈉注射液250 mL，2次/d，靜脈滴注；鹽酸氨溴索片30 mg×24片，3次/d，1次/片，口服；0.2%乳酸左氧氟沙星葡萄糖注射液100 mL，2次/d，靜脈滴注。

第2天上午，靜脈滴注乳酸左氧氟沙星葡萄糖注射液時，患者無不適癥狀；靜脈滴注氨茶堿約30 min時，患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，約40 min時，出現(xiàn)煩躁不安、呼吸困難。立即停用氨茶堿，肌內(nèi)注射地西泮注射液10 mg，靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液8 mg，靜脈注射尼可剎米注射液0.25 g，吸氧后逐漸緩解。同時，立即抽血監(jiān)測茶堿血藥濃度為38 μg/mL。

點評

該患者發(fā)熱、咳嗽、咳濃痰，白細胞和中性粒細胞數(shù)增加，有應用抗菌藥物的指征。肺部感染作為喘息性支氣管炎發(fā)作的誘因或并發(fā)癥，需要聯(lián)合抗感染治療。左氧氟沙星抗菌譜廣、抗菌作用強。在控制肺部感染的同時，針對喘息性支氣管炎，給予氨茶堿緩解喘息癥狀。應用氨溴索化痰，促進痰液排出，保持呼吸道暢通。

氨茶堿在體內(nèi)釋放出茶堿而發(fā)揮藥理作用，茶堿在肝臟內(nèi)被細胞色素P 450酶系統(tǒng)代謝。左氧氟沙星與茶堿和細胞色素P 450結合部位有競爭性抑制，使肝藥酶活性下降，加之患者年齡較大，導致血漿半衰期延長，茶堿的肝消除率明顯減少，血藥濃度為38 μg/mL，出現(xiàn)氨茶堿中毒癥狀。

建議

左氧氟沙星與氨茶堿聯(lián)用時，后者應適當減量，并注意監(jiān)測血藥濃度，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量或延長給藥時間間隔；或?qū)⑷樗嶙笱醴承瞧咸烟亲⑸湟焊臑樽⑸溆妙^孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2:1)3 g＋5%葡萄糖注射液100 mL，2次/d。因為青霉素類、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉等頭孢菌素類抗菌藥，對茶堿的代謝和血藥濃度無明顯影響，聯(lián)用時，不必調(diào)整氨茶堿的劑量。

病例2：氨茶堿與西咪替丁

患者，女，52歲。因上腹痛、反酸8 d就診，胃內(nèi)鏡示胃潰瘍。既往有支氣管哮喘病史4年，4 d前患者受涼，氣喘發(fā)作，自服氨茶堿片。診斷：胃潰瘍，支氣管哮喘。

給予西咪替丁膠囊0.2 g×50粒，2粒/次，3次/d口服；氨茶堿片0.1 g×40片，2片/次，3次/d口服；硫酸沙丁胺醇氣霧劑0.1 mg×200噴，必要時0.2 mg/次吸入。患者用藥后，白天氣喘癥狀較少發(fā)作，但每天夜間仍然發(fā)作明顯，清晨常常憋醒。

點評

建議

鹽酸雷尼替丁對肝藥酶的抑制作用較西咪替丁輕10倍，對氨茶堿的代謝幾乎沒有影響，本病例可用雷尼替丁代替西咪替丁。

支氣管擴張劑如沙美特羅等長效β2腎上腺素受體激動劑，作用可持續(xù)12 h，有利于控制夜間哮喘的發(fā)作。吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2腎上腺素受體激動劑聯(lián)用，既能改善氣道阻塞，又能減輕氣道炎性反應。建議增加沙美特羅/丙酸氟替卡松氣霧劑或吸入劑。

醫(yī)師同意藥師的建議，將處方更改為：鹽酸雷尼替丁片0.15 g×20片，1片/次，2次/d口服；氨茶堿緩釋片0.1 g×24片，2片/次，2次/d口服；沙美特羅/丙酸氟替卡松氣霧劑3 mg/6 mg×120撳，每次3 mg/6 mg，2次/d吸入。第3天，患者來院復診，自訴夜間哮喘未再發(fā)作，上腹痛好轉(zhuǎn)。

正確選擇給藥途徑及方法

口服給藥應在餐后　氨茶堿堿性較強，片劑空腹口服時，對胃刺激性較大，可致惡心、嘔吐、胃部不適、食欲不振，進餐時或餐后服用可減輕胃腸道反應。腸溶片吸收緩慢，生物利用度極不規(guī)則，不宜選用。

不推薦肌內(nèi)注射　肌內(nèi)注射可刺激局部引起紅腫、疼痛，不推薦使用，若必須肌內(nèi)注射時，需與2%鹽酸普魯卡因注射液合用。

靜脈注射應在低濃度下緩慢進行　靜脈注射如果濃度高、推注速度快，可發(fā)生急性中毒，是引起猝死的主要原因。所以應用5%或10%葡萄糖注射液稀釋后，緩慢靜脈滴注。在發(fā)病急性期或者病情較重時，可靜脈注射負荷劑量后，再緩慢靜脈滴注維持量，待病情緩解后改為口服。若病情較輕，則不必使用注射劑，直接口服片劑即可。

栓劑偶用于短期非急癥　栓劑經(jīng)直腸給藥后，吸收緩慢，且可引起局部刺激、燒灼感，僅偶用于短期非急癥治療。

給藥講究個體化

氨茶堿在體內(nèi)被吸收后，釋放出茶堿而發(fā)揮藥理作用。影響茶堿代謝、消除的因素較多，個體差異較大，用藥前應充分考慮患者的年齡、性別、病理、生理及影響茶堿血濃度的藥物因素，采用個體化給藥，維持茶堿血濃度在10～20 μg/mL較為理想。

年齡、性別差異

＜12歲的兒童排泄和解毒功能尚不完善，血漿清除率低。老年患者肝、腎功能減退，對茶堿的清除慢，且女性較男性慢，也會影響茶堿在體內(nèi)的代謝和消除過程。另外，老年患者體弱多病，可能同時服用很多藥物，稍有不慎，就容易引起中毒。故開始宜用小劑量，間隔6～8 h給藥1次。

病理、生理因素

如發(fā)熱性疾病、妊娠，可降低茶堿的血藥濃度；而呼吸衰竭、肺炎、充血性心力衰竭、肝或腎功能不全、酸中毒，均可影響茶堿代謝，使其排泄減慢，增加其毒性作用，用藥劑量應減小。

加強用藥監(jiān)護

氨茶堿中毒的早期癥狀，主要是胃腸道反應，如惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛，亦可發(fā)生頭暈、煩躁不安、發(fā)熱等，嚴重者可出現(xiàn)驚厥、抽搐、失水、心悸、心律失常、血壓下降、腦水腫，甚至引起呼吸及心跳停止而致死。

在用藥過程中，應盡可能定期監(jiān)測茶堿血濃度，如基層醫(yī)院無監(jiān)測條件，必須定時檢查心電圖、電解質(zhì)及血氣分析，嚴密細致地觀察患者的臨床征象。

一旦出現(xiàn)中毒癥狀，應立即停藥，予以對癥處理。輕度中毒反應經(jīng)停藥后，癥狀可減輕。嚴重中毒者，應立即搶救，靜脈補充大量液體，稀釋過高的血藥濃度，加速排泄；口服過量氨茶堿者還可洗胃，口服藥用炭，或用緩瀉劑。

重要提示：給基層醫(yī)師的安全用藥建議

茶堿有效血藥濃度為5～15 μg/mL，10～20 μg/mL為最佳治療濃度，在此范圍內(nèi)哮喘癥狀緩解，肺功能改善明顯，較少出現(xiàn)中毒癥狀。20～25 μg/mL以上時，多數(shù)患者可能發(fā)生中毒反應，血藥濃度越高，中毒癥狀越嚴重。

血藥濃度監(jiān)測是指導安全用藥的理想方法，但需一定的技術和設備條件，尚難以在基層醫(yī)院開展。基層醫(yī)生可根據(jù)患者的病情，采用如下的經(jīng)驗用藥方法。

●對病情不嚴重的患者，也可單獨口服氨茶堿緩釋片，1～2次/d，0.2～0.3 g/次，可保持較平穩(wěn)的有效血藥濃度，有利于控制夜間哮喘的發(fā)作。

●口服給藥時，不宜并用靜脈給藥。在口服的基礎上，用負荷劑量靜脈給藥，易造成血藥濃度過高。急性哮喘發(fā)作需靜脈應用氨茶堿時，應停止口服氨茶堿。

●對中、青年患者且無心、肝、腎功能不良，無酸堿失衡，無合并應用影響茶堿代謝的藥物，24 h氨茶堿總劑量以不超過0.75～1.0 g為宜。

●若3 d內(nèi)未用過氨茶堿，口服起始劑量可用0.125～0.15 g，3～4次/d，如無毒性反應再逐漸增量，直至出現(xiàn)滿意療效。如急性發(fā)作或病情較重，首劑可用負荷劑量0.25 g加50%葡萄糖注射液50 mL，稀釋混勻后緩慢靜脈推注，時間不得＜10 min；或以負荷劑量0.25 g加5%葡萄糖注射液100 mL，在30 min內(nèi)靜脈滴注完畢，以盡快達到較為可靠的有效血藥濃度。然后，再一次性給予0.25～0.5 g劑量維持恒速靜脈滴注，時間應不少于4～8 h。

若3 d內(nèi)用過氨茶堿，靜脈推注劑量宜用0.125 g，然后用維持量恒速緩慢靜脈滴注。

●對老年患者，或有心、肝、腎功能不良，或有酸堿失衡，或合并應用影響茶堿代謝的藥物，24 h總劑量以不超過0.4～0.5 g為宜。若已規(guī)律用過氨茶堿，最好直接用維持量靜脈滴注。

需要注意的是，少數(shù)基層醫(yī)生將氨茶堿中毒的臨床表現(xiàn)誤判為哮喘本身的并發(fā)癥，盲目增加氨茶堿的用藥劑量和次數(shù)，而加重中毒癥狀。