病例：

患者，男，59歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰伴氣促10余年，再發(fā)加重2周”入院。入院診斷：1、慢性阻塞性肺疾病急性加重期；2、肺部感染（？）；3、高血壓病2級極高危組；4、冠心病（？）。既往有20余年吸煙史，已戒煙1年。高血壓病病史2年余，平時自行口服“厄貝沙坦片 1片/日；卡托普利 2片/日”控制血壓。無藥物食物過敏史。家族中無類似疾病病史。入院查體：體溫36.4℃，脈搏101次/分，呼吸20次/分，血壓136/96 mmHg。桶狀胸，肋間隙增寬，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕羅音及哮鳴音。入院后查胸部CT示：1、肺氣腫改變 2、主動脈硬化；左冠脈硬化。血常規(guī)示：中性粒細(xì)胞計數(shù) 6.57×10⁹/L，中性粒細(xì)胞百分率 75.8%；血生化示：氯 90.4 mmol/L，二氧化碳 36.7 mmol/L。

入院后予以吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液2.5 ml、吸入用布地奈德混懸液1mg、注射用鹽酸氨溴索30 mg（加入0.9%氯化鈉注射液5 ml中）氧霧化吸入，每天3次；注射用多索茶堿0.2g（加入0.9%氯化鈉注射液 20 ml中）微量泵靜脈注射，每天3次；注射用頭孢呋辛鈉0.75 g（加入0.9%氯化鈉注射液 100 ml中）靜脈滴注，每天3次；孟魯司特鈉片10 mg, 口服, 每晚睡前1次；噻托溴銨粉吸入劑1粒，吸入，每天1次；其余使用降壓藥及冠心病二級預(yù)防治療用藥。患者胸悶、氣促、咳嗽、咳痰等癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，共治療11天出院。

用藥分析與討論

在本病例中，霧化吸入給藥方案存在以下幾個問題：

（一）注射用鹽酸氨溴索霧化吸入給藥的合理性分析

目前德國、意大利等國外版本的氨溴索說明書，劑型為霧化吸入溶液，可霧化使用（馬丁代爾藥物大典）。我國尚無此劑型，但臨床以及大多數(shù)研究均以靜脈制劑替代，也有不少關(guān)于氨溴索霧化吸入給藥的臨床經(jīng)驗報道。樓洪剛等對氨溴索霧化吸入用于治療肺炎的臨床試驗做了系統(tǒng)性評價，發(fā)現(xiàn)與對照組比較氨溴索霧化吸入可明顯提高臨床總有效率、改善呼吸道癥狀及縮短住院時間；項燕鷗對70例AECOPD患者進(jìn)行隨機(jī)對照試驗，結(jié)果顯示鹽酸氨溴索注射液氧霧化吸入組總有效率高于其靜脈滴注治療組。除此之外，還有關(guān)于鹽酸氨溴索注射液霧化吸入用于治療支氣管肺炎、哮喘等呼吸道疾病的相關(guān)文獻(xiàn)報道，均認(rèn)為其霧化給藥療效優(yōu)于靜脈給藥。

然而，氨溴索注射劑型的說明書和中華人民共和國藥典中推薦的給藥方式為靜脈注射或靜脈滴注。雖然上述文獻(xiàn)報道為其霧化吸入給藥提供了一定的用藥依據(jù)，但事實上鹽酸氨溴索的靜脈制劑并不完全適用于霧化給藥，其中含有的輔料如一水檸檬酸、二水磷酸氫二鈉等具有刺激性，吸入給藥可能加重氣道高反應(yīng)性。且文獻(xiàn)報道的這些臨床研究樣本量較少，隨機(jī)抽樣方法也不明確，缺乏相關(guān)安全性研究資料，可參考性較低。因此有必要進(jìn)一步開展大型、設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、隨機(jī)雙盲對照的臨床研究對其霧化吸入給藥的有效性和安全性予以進(jìn)一步論證。因此當(dāng)前鹽酸氨溴索并未被推薦為COPD常規(guī)用藥。

另外，注射用鹽酸氨溴索配制成的溶液劑型為酸性溶液（pH=5）,而覆蓋在呼吸道上皮的表層液體為中性等滲液，吸入給藥的滲透壓過高或pH過低會引起咳嗽，甚至導(dǎo)致氣道痙攣。故不能與pH大于6.3的其他溶液混合。2012年《成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家共識》也提出，鹽酸氨溴索與布地奈德混懸液的配伍也沒有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)評價其相容性，因此應(yīng)避免使用這種混合配伍。該患者入院后給與以上三種藥物混合霧化吸入，用藥后雖然咳嗽、咳痰、喘息等癥狀明顯好轉(zhuǎn)且無相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，但此種霧化吸入給藥的方案缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，其安全性和穩(wěn)定性還有待進(jìn)一步論證。

（二）復(fù)方異丙托溴銨溶液與其他藥物混合霧化的合理性分析

AECOPD時優(yōu)先選擇的支氣管舒張劑為短效β2激動劑和短效抗膽堿能藥物聯(lián)合吸入。復(fù)方異丙托溴銨溶液是短效β2激動劑沙丁胺醇和短效抗膽堿能藥物異丙托溴銨的復(fù)合制劑。復(fù)方異丙托溴銨溶液的說明書中強(qiáng)調(diào)，不要將本品與其他藥品混在同一霧化器中使用；2012年《成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家共識》也提出，根據(jù)《Trissel混合組分的穩(wěn)定性》和Trissel的2個臨床藥劑學(xué)數(shù)據(jù)庫提供的多種霧化吸入藥物在同一霧化器中配伍使用的相容性和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)復(fù)方異丙托溴銨溶液應(yīng)禁止與其他藥品混合霧化。此超說明書用藥行為會威脅患者的用藥安全，增加醫(yī)師醫(yī)療糾紛風(fēng)險。建議嚴(yán)格按照說明書要求使用。

臨床藥師在本例患者的治療過程中，重點關(guān)注了注射用鹽酸氨溴索及復(fù)方異丙托溴銨溶液等霧化吸入給藥治療肺部疾病的合理性，并將以上討論分析的內(nèi)容及時反饋給臨床醫(yī)生，也得到了醫(yī)生的認(rèn)可和采納。雖然該霧化吸入給藥方案的使用未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)的發(fā)生，但深入了解霧化吸入制劑的要求等，有利于臨床藥師在今后的臨床實踐中，為臨床和患者提供更安全的藥學(xué)服務(wù)，也是臨床藥師深入臨床進(jìn)行藥學(xué)服務(wù)的切入點之一。