根除幽門(mén)螺桿菌，高劑量二聯(lián)療法已成為國(guó)內(nèi)主流方案之一

2024/4/17 10:18:07來(lái)源：中山市人民醫(yī)院

幽門(mén)螺桿菌（Hp）感染目前被認(rèn)為是一種傳染性疾病，可以通過(guò)糞-口途徑或口-口途徑在人與人之間傳播，是造成消化性潰瘍、胃癌等疾病主要且可干預(yù)的病因之一。因此，全球多國(guó)指南均建議成年人進(jìn)行根除Hp治療。

目前主流的方案主要是“含有鉍劑的四聯(lián)方案”，即“2種抗生素+抑酸藥+鉍劑”的四聯(lián)療法（連續(xù)服藥14天），但是，由于受到患者依從性、抗生素副作用、耐藥等因素的影響，根除成功率在不斷下降。

根據(jù)有關(guān)報(bào)道，我國(guó)指南推薦的一線療法“阿莫西林+克拉霉素+鉍劑+PPI”四聯(lián)方案，根除的成功率已經(jīng)從原來(lái)的90%以上，下降至80%左右，甚至更低。

傳統(tǒng)的四聯(lián)療法有以下不足

①抗生素耐藥；

②藥物品種多，醫(yī)療成本高；

③病人依從性差，難以堅(jiān)持；

④藥物副作用（因人而異）；

⑤根除失敗后，可選擇的替代方案有限。

因此，目前國(guó)內(nèi)外很多臨床醫(yī)生一直在積極尋求一種更加有效、便捷、副作用相對(duì)較小的根除方案，于是，就出現(xiàn)了近期比較火熱的“二聯(lián)療法”。

二聯(lián)療法的定義和作用原理

所謂的二聯(lián)療法，就是一種抗生素+一種PPI，抗生素常選用阿莫西林，PPI常選用第二代質(zhì)子泵抑制劑，如：艾司奧美拉唑、雷貝拉唑、艾普拉唑，或者鉀離子競(jìng)爭(zhēng)型酸阻滯劑（伏諾拉生）。

常用高劑量、高頻次給藥，即雙倍劑量的質(zhì)子泵抑制劑+≥3g阿莫西林/天（分3次或以上給予），因此又被業(yè)內(nèi)稱(chēng)為“高劑量二聯(lián)療法（HDDT）”。

例如：阿莫西林 0.75g，1天4次；雷貝拉唑20mg，4次/天。療程14天。

其理論依據(jù)大概有以下幾點(diǎn)：

①阿莫西林對(duì)幽門(mén)螺桿菌的抗菌作用具有pH值依賴(lài)性。

②阿莫西林對(duì)幽門(mén)螺桿菌的抗菌效果具有時(shí)間依賴(lài)性。

此外，新型的抑酸劑—鉀離子競(jìng)爭(zhēng)型酸阻滯劑（伏諾拉生），其抑酸作用不受人體藥物代謝基因多態(tài)性的影響，具有首劑即可達(dá)到全效抑酸的特點(diǎn)，其與阿莫西林聯(lián)合實(shí)用，可以使后者的抗菌效果發(fā)揮更充分、更早，從而降低細(xì)菌對(duì)抗生素發(fā)生耐藥的幾率，提高治療的成功率。

二聯(lián)療法的發(fā)展歷程

早在1989年，Unge等首次采用阿莫西林和奧美拉唑2種藥物治療Hp感染，但是根除率只有60%左右。

1995年，德國(guó)的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)顯示，阿莫西林（750mg/次，1天3次）聯(lián)合奧美拉唑（40mg/次，一天3次），療程14天，根除率為91%，但這一方案當(dāng)時(shí)因?yàn)樗幬飫┝亢皖l次較高，未被臨床廣泛使用和接受。

20世紀(jì)90年代中后期，學(xué)者們進(jìn)一步對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量的二聯(lián)療法治療Hp感染進(jìn)行一系列的臨床試驗(yàn)，其根除率僅為50%~70%，明顯低于三聯(lián)療法和含有鉍劑的四聯(lián)方案，因此，二聯(lián)治療沒(méi)有成為Hp感染的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

隨后，含克拉霉素的三聯(lián)治療，以其顯著的根除率在臨床上得到廣泛應(yīng)用，并出現(xiàn)在教科書(shū)中。

但是，由于Hp對(duì)抗生素的耐藥性逐漸增加，尤其是對(duì)甲硝唑、卡拉霉素、左氧氟沙星等藥物的耐藥率增加，導(dǎo)致了經(jīng)典三聯(lián)療法的根除率逐漸下降至80%以下。

目前，含有鉍劑的四聯(lián)方案以其高達(dá)90%以上的根除率被國(guó)內(nèi)外指南推薦為Hp感染的一線根除方案。

然而，含有鉍劑的四聯(lián)方案，由于治療用藥種類(lèi)多，患者依從性差，成本較高，且抗生素耐藥率的不斷增加，一線方案失敗后，補(bǔ)救方案可選用的抗生素較少等，需開(kāi)發(fā)新的方案以供臨床使用。

近年來(lái)關(guān)于高劑量二聯(lián)療法的相關(guān)研究

2014年

土耳其的一項(xiàng)研究顯示，阿莫西林（1.0g/次，每天2次）聯(lián)合奧美拉唑（20mg/次，一天4次）治療14天，根除率約為81%。

2015年

我國(guó)臺(tái)灣省一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，阿莫西林（每次750mg，1天4次）聯(lián)合雷貝拉唑（20mg/次，一天4次）治療14天，結(jié)果顯示根除率高達(dá)96.6%。

2017年

土耳其的另一項(xiàng)研究顯示，阿莫西林（750mg/次，1天3次）聯(lián)合雷貝拉唑（20mg/次，1天3次），根除率可達(dá)85%，與含有鉍劑的四聯(lián)療法療效接近，且二聯(lián)療法的不良反應(yīng)較少。

2019年

我國(guó)蘭春慧團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，阿莫西林（750mg/次，1天4次）聯(lián)合艾司奧美拉唑（20mg/次，一天4次）二聯(lián)療法和含有鉍劑的四聯(lián)方案治療Hp根除率均在90%左右，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。

陸紅團(tuán)隊(duì)使用阿莫西林（1g/次，1天3次）聯(lián)合艾司奧美拉唑（40mg/次，一天2次）二聯(lián)治療，ITT分析Hp根除率92.5%，pp分析達(dá)96.1%。

2020年

周麗雅團(tuán)隊(duì)的大樣本研究顯示，阿莫西林（每次750mg。1天4次）聯(lián)合艾司奧美拉唑（20mg/次，1天4次），ITT分析Hp根除率為87.1￥，pp分析為92.4%。

2019年

一項(xiàng)大劑量二聯(lián)療法與含有鉍劑的四聯(lián)方案對(duì)比的meta分析評(píng)估了4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，納入829例Hp感染者，結(jié)果顯示兩重治療方案的根除率相似，但是大劑量二聯(lián)療法的不良反應(yīng)發(fā)生率降低，或可作為Hp感染的一線根除方案。

截至目前為止，大劑量二聯(lián)療法在國(guó)內(nèi)外都獲得了廣泛關(guān)注，并逐步得到了消化界臨床專(zhuān)家們的認(rèn)可。

高劑量二聯(lián)療法的優(yōu)點(diǎn)與不足

大劑量二聯(lián)治療方案的多項(xiàng)臨床研究均取得了令人滿(mǎn)意的根除率，不良反應(yīng)較指南推薦的含有鉍劑的四聯(lián)方案少，患者依從性較高，且治療成本更低，含新型P-CAB抑酸劑的二聯(lián)治療方案也表現(xiàn)出了很高的根除率（有效性）和安全性。

我國(guó)于近期已公開(kāi)發(fā)布的《第六次全國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染處理共識(shí)（治療部分）》有如下更新：即“肯定大劑量二聯(lián)方案的有效性及安全性”。

該共識(shí)專(zhuān)家組成員、上海交大仁濟(jì)醫(yī)院的陸紅教授說(shuō)：“大劑量二聯(lián)方案是指雙倍劑量質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合每日≥3g（分3次或以上給予）阿莫西林的方案，療程14天（定義），多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外臨床研究表明PPI-阿莫西林二聯(lián)療法與含有鉍劑四聯(lián)方案根除率相當(dāng)，且不良反應(yīng)更低”。

本次專(zhuān)家共識(shí)的意見(jiàn)指出，在Hp感染者的初次和再次治療中，鉍劑四聯(lián)方案和大劑量二聯(lián)方案均為可選的治療方案。（強(qiáng)推薦）

本條專(zhuān)家意見(jiàn)為此次共識(shí)更新的亮點(diǎn)之一，既肯定了大劑量二聯(lián)方案在根除Hp治療中的地位和作用，也明確了大劑量二聯(lián)方案的定義。

但是，需要指出的是，阿莫西林屬于青霉素類(lèi)抗生素，其不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、肝腎功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等。

過(guò)敏反應(yīng)是阿莫西林最常見(jiàn)的一種不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)甚至可引起過(guò)敏性休克。

所以，在使用阿莫西林前，臨床醫(yī)師應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者有無(wú)青霉素過(guò)敏史和阿莫西林用藥史，排除藥物禁忌后方可使用，并在首次用藥的30min內(nèi)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。

針對(duì)其胃腸道反應(yīng)，可建議患者餐后服用抗生素以減少胃腸道不適癥狀。

盡管如此，高劑量二聯(lián)療法仍然能給臨床一線的救治帶來(lái)意外的驚喜。（實(shí)際上，筆者所在科室消化內(nèi)科阮巍山主任醫(yī)師，早在2021年已在康怡特診門(mén)診患者中使用高劑量二聯(lián)療法根除Hp，截至目前為止的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，根除效果滿(mǎn)意，成功率高，且患者的用藥依從性較高，不良反應(yīng)少。）