導 語

臨床用藥，關于奧美拉唑的13件事你要知道！

臨床建議：臨床應該謹慎合用（P）。

臨床證據：氟伐他汀是CYP2C9底物也是其抑制劑，理論上與NSAIDs和奧美拉唑存在底物水平競爭CYP2C9代謝。體內研究顯示，奧美拉唑能夠使氟伐他汀的Cmax升高50%，AUC增加33%，提示臨床應該謹慎合用。

作用機制：氟伐他汀與奧美拉唑存在底物水平的競爭CYP2C9代謝。

證據級別：R＋E。

臨床建議：臨床根據需要可以合用（C）。

臨床證據：Yasui-Furukori等通過一個隨機雙盲安慰劑對照交叉試驗，考察了氟伏沙明對奧美拉唑代謝的影響。

18例受試者（6例為CYP2C19的EM2型，6例為EM1型，6例為PM型）服用氟伏沙明50 mg/d或安慰劑共6天，第6天給予單劑量奧美拉唑40mg。

結果發現，CYP2C19基因型為EM2、EM1和PM的受試者奧美拉唑的Cmax（ng/mL）、AUC0-infinity（ng·h ml-1）和t1/2（h）分別為900，1481和0.6；1648，4225和1.1；2991，11537和2.8（P<0.01），合用氟伏沙明使EM2和EM1型受試者的奧美拉唑Cmax分別升高3.7倍和2.0倍，AUC0-infinity分別增加6.2倍和2.5倍，t1/2分別延長2.6倍和1.4倍，但氟伏沙明對PM型沒有影響。

提示氟伏沙明對活性強的CYP2C19基因型的影響更大。考慮到CYP2C19基因多態性對奧美拉唑AUC的影響與氟伏沙明對奧美拉唑AUC的影響相當，氟伏沙明和奧美拉唑的相互作用程度不具有臨床意義。 

作用機制：氟伏沙明通過抑制CYP2C19顯著減慢奧美拉唑的代謝。

證據級別：R。

臨床建議：臨床應該謹慎合用（P）。

臨床證據：Yu等設計了一個8例CYP2C19正常代謝型和8例慢代謝型受試者參與的隨機單盲安慰劑交叉對照試驗，考察了奧美拉唑（CYP2C19底物和抑制劑）對嗎氯貝胺藥動學的影響。

結果發現，在正常代謝型的受試者，即使是單劑量的奧美拉唑40mg也可顯著抑制了嗎氯貝胺300mg的代謝。而慢代謝型受試者，兩者合用沒有顯著的藥動學變化。

Cho等通過8例CYP2C19正常代謝型和8例慢代謝型受試者參與的隨機對照研究，考察了奧美拉唑40mg合用單劑量嗎氯貝胺300mg對奧美拉唑藥動學的影響。

結果發現，在正常代謝型受試者，嗎氯貝胺使奧美拉唑的AUC由1834增至3760 ng·h/ mL，而Cmax由987升至1649 ng/mL，使奧美拉唑的砜代謝物AUC增加，而沒有改變奧美拉唑原型與砜代謝物的AUC比值，但使奧美拉唑原型與5-羥基代謝物的AUC比值由2.5升至5.3。在慢代謝型受試者，嗎氯貝胺使5-羥基奧美拉唑的Cmax顯著降低，AUC顯著減少，但對奧美拉唑及其砜代謝物沒有明顯影響。

兩個試驗的提示，嗎氯貝胺和奧美拉唑之間存在底物水平的競爭，特別是在正常代謝型受試者，臨床應該謹慎合用。

作用機制：嗎氯貝胺是CYP2C19底物，與奧美拉唑存在底物水平的競爭性抑制。

證據級別：2R。

臨床建議：臨床應該謹慎合用（P）。

臨床證據：Dixit等通過健康男性受試者參與的一個隨機對照試驗證實，奧美拉唑多劑量給藥能使緩釋卡馬西平的Cmax升高，AUC0-infinity增加，臨床應該謹慎合用。

作用機制：奧美拉唑通過酶抑制作用減慢了卡馬西平的代謝。 

證據級別：R。

臨床建議：臨床根據需要可以合用（C）。

臨床證據： Dilger等通過20例健康受試者（CYP2C19快代謝型）參與的一個隨機雙盲安慰劑交叉對照試驗，考察了奧美拉唑（40mg/d第1-10天）或安慰劑對茶堿（350mg bid第8-10天）藥動學的影響。

結果發現， 奧美拉唑對茶堿的藥動學過程沒有影響，提示臨床可以合用而無需調整劑量。 

作用機制：無相互作用。

證據級別：R。

臨床建議：臨床應該謹慎合用（P）。

臨床證據： Treiber等通過6例健康受試者參與的一個隨機安慰劑交叉對照試驗，考察了奧美拉唑對鉍劑藥動學的影響。

受試者服用奧美拉唑40mg/d或安慰劑共1周，然后給予單劑量的膠體次枸櫞酸鉍240 mg。

結果發現，與安慰劑相比，奧美拉唑使鉍的AUC從（46±33）增加到（172±158）μg·h/L。

提示奧美拉唑可能通過升高胃內pH增加了鉍的吸收，臨床應該謹慎合用，注意可能出現的鉍中毒危險。

Spénard等通過35例健康受試者參與的一個隨機二交叉對照試驗，考察了奧美拉唑對“三合一”膠囊（檸檬酸二鉀鉍140mg＋甲硝唑125 mg ＋鹽酸四環素125mg）中鉍的生物利用度的影響。

受試者服用三合一膠囊3粒qid共6天，或同時合用奧美拉唑20mg bid共6天。

結果發現，“三合一”膠囊單用時血漿鉍的平均Cmin和 Cmax分別為1195 pg/mL和8061 pg/mL，而合用奧美拉唑時為2882 pg/mL和25493 pg/mL，奧美拉唑使鉍的AUC0-24增加近2.9倍。兩組不良反應輕微。

結果提示奧美拉唑能增加鉍的吸收，但是相對于中毒濃度50 μg/L來說，不足以引起中毒。盡管如此，臨床仍然要警惕奧美拉唑促進鉍的吸收可能帶來的危害，要謹慎合用。 

作用機制：奧美拉唑可能通過升高胃內pH增加了鉍的吸收。

證據級別：2R。

臨床建議：臨床應該謹慎合用（P）。

臨床證據： 此前有研究發現，以VASP為指標，氯吡格雷的抗血小板活性能被PPI所弱化。

Gilard等通過124例冠心病PCI術后接受阿司匹林（75mg/d）和氯吡格雷（75mg/d）治療的患者，參與的應該隨機雙盲安慰劑對照試驗，考察了奧美拉唑對氯吡格雷療效的影響。

受試者隨機接受奧美拉唑20mg/d或安慰劑共7天。在第1和第7天測定氯吡格雷的抗血小板活性[以血管擴張刺激磷蛋白(vasodilator-stimulated phosphoprotein,VASP)的磷酸化程度作為血小板反應指數：PRI]。

結果發現，第1天安慰劑和奧美拉唑組的平均PRI分別為83.2% 和83.9%，第7天的PRI分別為39.8% 和51.4%。

提示奧美拉唑能顯著抑制氯吡格雷的抗血小板活性（以VASP磷酸化測定為指標），臨床應該謹慎合用。

作用機制：不詳 。

證據級別：R。

臨床建議：臨床根據需要可以合用，但合用之初需要監測INR值（C）。

臨床證據：此前的報道顯示奧美拉唑是CYP2C19抑制劑，而R-華法林主要通過CYP1A2、CYP2C19和CYP3A4代謝。

Uno等通過17例受試者（10例為純合子快代謝型，7例為慢代謝型）參與的應該隨機交叉試驗，考察了奧美拉唑對華法林不同構型藥動學的影響。

受試者服用奧美拉唑20mg/d或安慰劑共11天，在第7天合用單劑量華法林10mg，然后測定血清中華法林不同構型和INR值。

結果發現，安慰劑組中慢代謝型受試者的R-華法林的AUC0-infinity、t1/2分別為42938 ng·h/mL和48.8h，而快代謝型受試者R-華法林的AUC0-infinity、t1/2分別分別為34613 ng·h/mL和40.8 h。合用奧美拉唑使快代謝型受試者R-華法林的AUC0-infinity增加到41387 ng·h/mL，t1/2延長到46.4 h，與慢代謝型受試者的參數相似。而S-華法林（主要經CYP2C9代謝）的藥動學參數在兩種代謝型之間沒有差異（慢代謝型和快代謝型的AUC0-infinity分別為15851和16968 ng·h/mL；t1/2分別為22.7和25.4 h，合用奧美拉唑組中慢和快代謝型的S-華法林AUC0-infinity分別為14756和18166 ng·h/mL；t1/2分別為27.0和25.4 h。

結果提示，R-華法林受CYP2C19影響明顯，奧美拉唑對R-華法林藥動學的影響顯著，但影響程度與人群個體差異（快慢代謝型）相當，推測奧美拉唑與R-華法林的相互作用程度沒有臨床意義，但如果已知是CYP2C19快代謝型的患者仍然要謹慎合用，密切檢測INR值。 

作用機制：不詳 。

證據級別：R。

臨床建議：臨床應該謹慎合用（P）。

臨床證據： 奧美拉唑主要經CYP2C19代謝，僅有少量經CYP3A4代謝。Kiley等[1]報道了1例奧美拉唑和地高辛合用導致地高辛中毒的病例，可能是奧美拉唑增加了地高辛的吸收程度，抑制P-gp的外排作用，并輕度抑制其經CYP3A4代謝過程。臨床應該謹慎合用。 

作用機制：不詳 。

證據級別： C。

臨床建議：臨床應該謹慎合用（P）。

臨床證據：此前研究發現銀杏對CYP2C19有明顯的誘導作用。

Yin等通過18例中國健康受試者參與的一個隨機對照試驗，考察了銀杏對奧美拉唑（CYP2C19底物）藥動學的影響。

受試者服用單劑量的奧美拉唑40mg，或在應用銀杏制劑140mg bid共12天后，合用單劑量奧美拉唑。

結果發現，與基線水平相比，合用銀杏使奧美拉唑及其砜代謝物的血漿濃度顯著降低，而代謝物5-羥奧美拉唑的濃度顯著升高，CYP2C19快代謝型或慢代謝型受試者的奧美拉唑與5-羥奧美拉唑的AUC比值都顯著降低，其中慢代謝型受試者比值的降低程度要高于快代謝型受試者。

提示銀杏制劑能誘導奧美拉唑的羥基化代謝而降低奧美拉唑的濃度，提高其代謝物5-羥奧美拉唑血藥濃度，臨床應該謹慎合用。

作用機制：推測銀杏制劑能誘導CYP2C19而加快奧美拉唑的羥基化代謝。

證據級別：R。

臨床建議：臨床應該謹慎合用（P）。

臨床證據：奧美拉唑和克拉霉素都通過CYP2C19和CYP3A4代謝。

Furuta等通過21例健康受試者（6例CYP2C19純合子快代謝型，11例雜合子快代謝型，4例慢代謝型）參與的一個隨機對照試驗，考察了克拉霉素對奧美拉唑代謝的影響。

受試者服用克拉霉素400mg bid或安慰劑共3天后，然后合用單劑量奧美拉唑20mg。結果發現，與安慰劑相比，克拉霉素使純合子快代謝型、雜合子快代謝型和慢代謝型受試者的奧美拉唑AUC分別從383.9增加至813.1 ng·h/mL、從1001.9增至2110.4 ng·h/mL、從5589.7增至13098.6 ng·h/mL。

提示克拉霉素能抑制奧美拉唑的代謝而升高其血藥濃度，臨床合用時應該謹慎。

Calabresi等通過18例男性健康受試者（CYP2C19快代謝型）參與的一個隨機雙盲安慰劑交叉對照試驗，考察了克拉霉素與奧美拉唑合用對彼此藥動學的影響。

受試者服用奧美拉唑20mg bid＋克拉霉素500mg bid共7天。

結果發現，與單用奧美拉唑相比，合用克拉霉素使奧美拉唑的AUC增加近2倍，5-羥奧美拉唑的AUC減少42%；奧美拉唑不影響克拉霉素的藥動學參數。

提示臨床應該謹慎合用克拉霉素和奧美拉唑。

作用機制：克拉霉素能抑制奧美拉唑的代謝而升高其血藥濃度。

證據級別：2R。

臨床建議：臨床應該避免合用（A）。

臨床證據： Kang等通過18例男性健康受試者參與的一個隨機交叉對照試驗，考察了氟康唑（100mg/d共4天）對單劑量奧美拉唑（20mg）藥動學的影響。

結果發現，與單用相比，合用氟康唑使奧美拉唑的AUC0-infinity從491增至3090 ng·h/mL，使t1/2從0.85h延至2.59 h，Cmax從311增至746 ng/mL，推測氟康唑抑制了奧美拉唑代謝而顯著升高其血藥濃度，該相互作用具有明顯的臨床意義，提示臨床應該避免合用。

作用機制：推測氟康唑抑制了奧美拉唑代謝而顯著升高其血藥濃度。

證據級別：R。

臨床建議：臨床應該避免合用（A）。

臨床證據： Beorlegui 等報道了1例11歲男孩，合用奧美拉唑（20mg bid）和大劑量甲氨喋呤（15 g）導致甲氨喋呤清除過程延長。患者治療期間和隨訪時血清肌酐和肝功檢查正常，唯一值得懷疑的藥物是奧美拉唑。24h后停用奧美拉唑，此后患者每月接受1次大劑量甲氨喋呤15g連續5個月，不再合用奧美拉唑，從此甲氨喋呤的消除過程恢復正常。

分析認為， H＋/K＋-ATPase分泌H＋到腎小管而重吸收K＋，而甲氨喋呤經遠端小管主動分泌排泄需要H＋/K＋-ATPase這個泵，因為甲氨喋呤和H＋同步泵出的。奧美拉唑能抑制腎小管H＋的排泄，從而阻斷了甲氨喋呤的主動分泌過程，可能導致中毒。

Bauters等報道了1例成年急性淋巴細胞性白血病患者，因合用甲氨喋呤和奧美拉唑而出現嚴重的黏膜炎。

臨床在預防甲氨喋呤引起的細胞毒性時，經常合用奧美拉唑用于急診的處置過程，這一不良藥物相互作用應該引起重視，臨床應該避免合用。

作用機制：甲氨喋呤經遠端小管主動分泌排泄需要H＋/K＋-ATPase泵，因為甲氨喋呤和H＋同步泵出的，奧美拉唑能抑制腎小管H＋的排泄，從而阻斷了甲氨喋呤的主動分泌過程。

證據級別：2C。