質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）是臨床治療和預(yù)防胃酸酸相關(guān)性疾病的首選藥物，常用藥物有奧美拉唑、艾司奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等。胃酸具有一系列重要的生理功能，長期強(qiáng)力抑酸很可能產(chǎn)生一些潛在的不良反應(yīng)，近年來PPIs長期應(yīng)用的安全性備受關(guān)注，主要包括以下幾方面：胃酸是將維生素B12從飲食中的維生素B12-蛋白結(jié)合狀態(tài)釋放出來，最終被回腸末端吸收入血的重要條件。PPIs使用時(shí)間超過2年的患者、老年人和營養(yǎng)不良的患者出現(xiàn)維生素B12缺乏的風(fēng)險(xiǎn)較高。對于全身營養(yǎng)情況較差及老年患者，建議監(jiān)測血清維生素B12水平，如缺乏應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充。不推薦對維生素B12進(jìn)行常規(guī)篩查；胃酸可以促進(jìn)鐵鹽從食物中分離出來，并將三價(jià)鐵還原為二價(jià)鐵，從而增加鐵的吸收。PPIs抑制胃酸可能影響鐵的吸收，但目前還缺少足夠的數(shù)據(jù)證明長期使用PPIs會(huì)導(dǎo)致有臨床意義的缺鐵。建議對使用PPIs超過一年并有疑似貧血癥狀的患者進(jìn)行血紅蛋白水平的檢測，確診鐵缺乏的患者應(yīng)評估其繼續(xù)使用PPIs的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檠a(bǔ)充鐵劑在停用PPIs后才會(huì)顯效。不建議常規(guī)篩查血紅蛋白或血清鐵水平等，但對老年患者或者營養(yǎng)不良患者應(yīng)謹(jǐn)慎開具PPIs的長期處方。低鎂血癥是PPIs的一種罕見而嚴(yán)重的不良反應(yīng)，PPIs導(dǎo)致低鎂血癥的機(jī)制尚無定論，可能因抑酸導(dǎo)致鎂轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)降低、PPIs改變腸道通透性而影響鎂的細(xì)胞旁路吸收途徑、或者PPIs降低可被機(jī)體利用的鎂離子量并增加了鎂從糞便的排泄。目前沒有高質(zhì)量研究表明低鎂血癥與PPIs劑量、使用時(shí)間之間有明確關(guān)聯(lián)。建議開具PPIs長期處方時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測患者體內(nèi)的血鎂濃度，且不應(yīng)與其他可能引起低鎂血癥的藥物聯(lián)用。對確診低鎂血癥的患者可補(bǔ)充鎂制劑，必要時(shí)停用PPIs。長期應(yīng)用PPIs使胃環(huán)境堿化、胃酸屏障功能降低，導(dǎo)致胃內(nèi)細(xì)菌定植和腸道菌群過度生長，增加艱難梭菌和其他多種病原體引起的腸道感染的風(fēng)險(xiǎn)。對存在免疫功能缺陷或有慢性基礎(chǔ)病的老年患者，應(yīng)權(quán)衡長期PPIs治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)患者有致命性的腸道感染，而無緊急抑酸治療的適應(yīng)證時(shí)，應(yīng)中斷PPIs治療。胃泌素的增加和胃酸的減少是影響骨重塑、礦物質(zhì)吸收和肌肉強(qiáng)度的兩種主要機(jī)制。PPIs導(dǎo)致胃環(huán)境的堿化可損害鈣的吸收和骨密度，此外PPIs還能抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收。對于同期使用類固醇藥物的患者、老年人及兒童等對鈣需求量較多、骨折風(fēng)險(xiǎn)高的人群，建議在使用PPIs時(shí)關(guān)注血鈣、甲狀旁腺激素、骨密度等指標(biāo)并嚴(yán)格控制PPIs的使用療程。不建議進(jìn)行常規(guī)藥物預(yù)防或骨密度篩查。PPIs與慢性腎臟疾病（CKD）和急性腎損傷（AKI）之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚未闡明，可能為亞臨床急性間質(zhì)性腎炎導(dǎo)致的腎損傷。PPIs還能通過引起免疫損傷、腎小管細(xì)胞再生減少、氧化應(yīng)激增加和基因表達(dá)改變而導(dǎo)致腎功能障礙。目前對于接受長期PPIs治療的患者，無論劑量大小，均不建議常規(guī)監(jiān)測腎功能。有研究結(jié)果顯示，長期應(yīng)用PPIs可致認(rèn)知障礙，增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與PPIs引起β淀粉樣蛋白異常、維生素B12缺乏等相關(guān)。由于受到研究方法和結(jié)果不一致的限制，PPIs和癡呆癥之間的聯(lián)系仍未明確。不建議對癡呆進(jìn)行常規(guī)藥物預(yù)防或篩查。PPIs導(dǎo)致肺部感染與3個(gè)因素有關(guān)：1）通過抑酸使胃內(nèi)pH升高，原本不利于細(xì)菌寄居的強(qiáng)酸性環(huán)境被破壞，細(xì)菌在胃內(nèi)定植和過度繁殖，進(jìn)而通過反流或誤吸導(dǎo)致肺部感染。2）H+-K+-ATP酶不僅存在于胃壁細(xì)胞，也存在于呼吸道的腺體細(xì)胞，PPIs通過改變這些腺體所分泌的黏蛋白的pH，有利于呼吸道細(xì)菌的定植，增加肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)。3）PPIs降低中性粒細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的活性，降低人體免疫功能，增加感染風(fēng)險(xiǎn)。老年人是肺炎、胃食管反流病的高發(fā)人群，應(yīng)盡量避免大劑量、長期應(yīng)用PPIs，以免影響胃酸對胃內(nèi)細(xì)菌的廓清作用。如果必須使用PPIs治療的患者發(fā)生了肺炎，沒有證據(jù)支持應(yīng)該停用PPIs。PPIs可降低胃酸度，導(dǎo)致血漿中胃泌素水平升高。由于胃泌素是胃內(nèi)分泌功能的一項(xiàng)重要指標(biāo)，且PPIs可能會(huì)促進(jìn)H.pylori的胃內(nèi)定植，因此理論上認(rèn)為長期使用PPIs可能會(huì)增加胃息肉、胃癌、胃類癌、結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，但尚未在臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。同時(shí)有研究表明即使在根除H.pylori后，長期使用PPIs也可能增加胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，特別是非賁門癌，PPI使用時(shí)間越長，其風(fēng)險(xiǎn)越大。對于有H.pylori感染史的人群，應(yīng)謹(jǐn)慎長期使用PPIs。
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