第一章  范  圍

第一條 本附錄所指生化藥品是指從動物的器官、組織、體液、分泌物中經前處理、提取、分離、純化等制得的安全、有效、質量可控的藥品。主要包括：蛋白質、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及輔酶等（不包括生物制品附錄所列產品）。

第二條  本附錄適用于原材料的前處理、提取、分離、純化等原料（原液）及其制劑的制備和質量控制的全過程。

原材料的采集過程應符合國家相關規定，藥品生產企業應監督控制其來源及質量。

第三條  來源于人的組織、尿液的產品按照本附錄執行。

第二章  原  則

第四條  應建立完善的質量管理體系，依據質量風險管理的原則，結合品種特點，明確從原材料采集至成品放行各階段的質量管理責任，確保產品的安全有效、質量可控。

第五條  生化藥品具有以下特殊性，應對原材料的來源及質量、生產過程、中間產品的檢驗進行特殊控制：

（一）生化藥品的生產涉及器官、組織、體液、分泌物的提取、分離和純化等過程，原材料本身具有不均一性。

（二）生化藥品的質量控制通常采用生物分析技術，比理化測定具有更大的可變性。

（三）生產過程中的原材料和中間產品是污染微生物生長的良好培養基，原材料中的病原微生物對產品質量和生產環境存在較大風險。

第三章  人  員

第六條 從事生化藥品生產、質量保證、質量控制、采購及其他相關人員（包括清潔、維修人員）均應根據其生產的產品和所從事的生產操作定期進行相關法律法規、專業知識、衛生和微生物學基礎知識及安全防護要求等方面的培訓及考核，并納入個人培訓檔案。

第七條 生產管理負責人、質量管理負責人和質量受權人應具有相應的專業知識（如微生物學、生物學、免疫學、藥學、生物制藥、生物化學等），并能夠在生產、質量管理中切實履行職責。從事供應商審計的人員，應了解動物種屬、飼養、屠宰、檢疫、采集及其原材料貯存運輸等方面的相關知識，并能夠在供應商管理和審核過程中有效履行其職責。

第八條 應對所生產品種的生物安全進行評估，根據評估結果，生產、維修、檢驗的操作人員、管理人員應采取必要的生物安全防護措施。

第九條  一般情況下，人員不應從原材料的前處理區域穿越到已經滅活產品、其他產品的處理區域。如果不能避免這種穿越，必須基于質量風險管理原則采取防污染控制措施。

第四章  廠房與設備

第十條  生化藥品生產環境及廠房設施與設備不應對原材料、中間產品和成品造成污染；空氣潔凈度級別應與產品預定用途和生產操作相適應。

第十一條  廠房應設有防止昆蟲和其他動物等進入的設施。特別是用于加工處理動物臟器、組織、體液或分泌物的生產操作區應配備有效的防蟲防鼠措施，并評估其有效性。

第十二條  原材料采集的廠房設施與設備應符合產品相應特性、衛生管理要求和國家相關規定，并與藥品生產區域分開。

第十三條  應結合產品潛在風險、不同生產階段的工藝要求與特點，設置相應生產操作區域的環境控制要求，應盡可能降低產品（或原料）被微生物污染的風險。

第十四條  在生產過程中應根據產品特性、工藝、預定用途和設備等因素，使用風險評估的手段，采取相應的預防差錯、交叉污染、安全防護措施，如使用專用廠房和設備、階段性生產方式、使用密閉系統等。若使用敞口容器或設備操作時，應有避免污染的措施。難以清潔的設備或部件應專用。生化藥品的去除/滅活病毒前的工藝步驟，不宜與其他動物源的藥品共用設備和設施，不可避免時，應有適當的措施防止交叉污染。

第十五條  原材料前處理應有專用區域，原料（原液）制備與制劑生產區域應嚴格分開。原料（原液）制備和制劑生產的空調凈化系統應分別獨立設置。

第十六條  原材料前處理和提取、純化使用的設備、工器具、管道、閥門和容器具，包括取樣器具應光潔、耐腐蝕、易清洗或消毒，并根據產品特性和過程控制要求進行有效的清潔或消毒處理。

第十七條 潔凈區內的冷凍或冷藏設施的使用、清潔、維護不應對潔凈區環境造成污染。

第十八條  用于物料及產品貯存的冷凍或冷藏設施應有預防突發事件發生的措施，避免物料及產品質量受到影響。

第五章  病毒去除/滅活及驗證

第十九條  應基于風險控制原則，結合品種特性和原材料來源，采用有效去除/滅活病毒工藝步驟和方法。病毒去除/滅活的同時，不應對產品質量有不良影響。

第二十條 去除/滅活病毒的生產工藝應有效并經驗證，當生產工藝發生變更時，應重新評估驗證的適用性，必要時應重新進行驗證。

第二十一條  病毒去除/滅活工藝的有效性驗證可參照有關病毒去除/滅活技術方法和指導原則等相關規定。

第二十二條  病毒去除/滅活方法的驗證中的病毒挑戰試驗不得使用生產廠房設施和設備。

第二十三條  病毒去除/滅活驗證不能代替原材料及生產過程的質量管理要求。

第六章  供應鏈管理

第二十四條  企業應針對生化藥品供應鏈的廣泛性和復雜性，基于質量風險管理原則建立有效的追溯系統和控制措施，應有文件明確供應鏈各環節的要求。企業和供應商必須簽訂質量保證協議，明確相應的質量責任，要求供應商參照本附錄管理。

第二十五條  應對生化藥品原材料的來源進行嚴格控制，原材料應來源于非疫區，并考慮來源地的流行病發生狀況。

（一）原材料應來源于健康動物，納入檢驗檢疫管理的動物原材料均應來自經檢疫合格的健康動物。

（二）來源于人的組織或尿液的，其采集應明確收集方法和要求。

（三）應定期收集動物來源區域疫情信息，評估質量風險。當發現疫情風險時，應采取相應的質量控制措施。

（四）應根據原材料特性以及風險控制原則建立相應的追溯系統并記錄。

第二十六條  器官、組織、體液、分泌物等原材料采集單位應依法取得國家相關資質。

第二十七條  質量管理部門應根據品種特點建立供應商質量管理檔案，內容至少應包括：供應商的資質、規模、質量協議，原材料的動物來源、種屬、年齡、采集部位及方法、采集后的保存方法與有效期等。

第二十八條  應定期對原材料供應商進行現場審計。重點考察供應鏈的各環節質量控制情況，確保供應商提供產品質量可控、穩定，并有質量審計報告。

第二十九條  應對每批接收的原材料進行檢查，并有相應記錄：

（一）供應商與質量管理部門批準的一致；

（二）原材料附帶檢疫合格證明與貨物一致；

（三）包裝標識與實物相符，標識內容應符合供應商檔案中的相關內容；

（四）外包裝應完整無破損；

（五）對貯存溫度有特殊要求的，接收時應進行溫度確認；運輸全程的溫度監控記錄應完整可追溯，溫度始終符合質量控制的要求。

第三十條 原材料、中間品貯存和運輸期間的包裝材料或容器不應對產品質量產生影響，與其直接接觸的包裝材料應至少符合食品包裝材料要求，供應商和材質應相對固定。

第三十一條  冷庫及冷鏈運輸設備應經過確認。原材料儲存條件、儲存期限、運輸條件等經過確認，以保證產品質量。

第七章  生產管理

第三十二條  應采取有效措施避免不同種屬或同一種屬的不同器官、組織、體液、分泌物在采集、轉運及存放過程中的混淆、差錯、污染、交叉污染。

第三十三條  應對生化藥品的原材料、中間品、原料（原液）進行批號或編號管理，以確保生產過程的可追溯性。

第三十四條  應結合產品特性，盡量降低生產過程中微生物及其相關代謝物等的污染、交叉污染。

（一）應根據產品特性及貯存條件規定不同生產階段的生產間隔時間，盡可能縮短不同生產階段的時間間隔。

（二）中間產品、原料（原液）的儲存時間應有明確規定并經驗證。

（三）原材料、中間產品、原料（原液）不應反復凍融，必要時應經驗證，以確保產品質量不受影響。

（四）生產結束后應在規定時限內對設備和容器進行清潔、消毒或滅菌。

（五）直接接觸中間產品、原料（原液）的包裝容器、設備清潔、消毒或滅菌后應避免再次污染。提取、分離和純化原料的各種設備、容器，不同產品和不同批次之間應進行清潔或消毒。

（六）同一設備通常不得用于不同產品或同一產品不同階段的病毒去除/滅活操作。如果使用同一設備，應采取適當的清潔或消毒措施，防止病毒通過設備或環境由前次操作帶入后續純化操作。

第三十五條  生產中產生的副產品或廢料應及時退出生產區域，防止污染生產環境及設備。

第三十六條  應采取必要的措施，防止病毒去除或滅活后產品被污染；已經過病毒去除/滅活處理的產品與尚未處理的產品應有明顯區分和標識，并應采用適當的方法防止混淆、差錯。

第三十七條 如有層析及超濾步驟，用于分離純化的層析分離柱及超濾裝置應專用。同一層析分離柱及超濾裝置不得應用于生產的不同階段。應有文件規定層析柱及超濾裝置的可接受標準、操作條件、再生處理方法、使用壽命、清洗或消毒程序、過程監測參數等。

第三十八條  生產所用的溶劑等需回收使用的，應制定回收操作規程及與其用途相適應的質量標準。回收后的溶劑再使用不得對產品質量和安全性產生不利影響。

第八章  質量管理

第三十九條  應按照《中華人民共和國藥典》和國家食品藥品監督管理部門批準的質量標準對生化藥品原材料、輔料、中間品、原料（原液）及成品進行檢驗。無法定標準的，企業應依據品種質量風險建立適宜的內控質量標準，必要時應考慮增加新鮮度、微生物限度、細菌內毒素或熱原、異常毒性、降壓物質、外源因子等檢查項目。

第四十條  生化藥品的原材料來源應相對穩定，應明確動物的種屬及器官組織。必要時對原材料的動物種屬進行鑒別（如PCR法等），取樣應具有代表性。

第四十一條  生化藥品原材料的放行應包括完整的原材料追溯記錄，納入檢驗檢疫管理的動物原材料均應來自經檢疫合格的健康動物。

第四十二條 原材料、輔料、中間品、原料（原液）的檢驗應在適當的生產階段完成，當檢驗周期較長時，可先進行后續工藝生產，待檢驗合格后方可放行成品。

第四十三條 必要時，中間品、原料（原液）應留樣，以滿足檢測或中間控制確認的需要，留樣數量應充足，并在適宜條件下貯存，便于質量追溯。

第九章  術  語

第四十四條 下列術語含義是：

（一）原材料：用于藥品生產的動物器官、組織、體液、分泌物以及人的組織、尿液等的起始物料，不包括輔料。

（二）原材料采集：從經過供應商審計合格的單位，收集動物的器官、組織、體液、分泌物及人組織、尿液的過程。

（三）前處理:對原材料進行的非藥用部分的凍融、切割、揀選、洗滌以及后續進行的混合、離心、凍融等處理程序。

（四）中間品：原材料經前處理得到的產品，便于進行質量控制。

（五）原料（原液）：中間品經提取、純化、病毒去除/滅活，各項指標符合質量標準規定的產品。

（六）病毒去除/滅活：將病毒從產品中去除或滅活以保證安全的工藝過程。

（七）供應鏈：從原材料采集開始到制成中間產品的過程。