大多數(shù)臨床醫(yī)師都知道頭孢菌素最常見的不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)、皮疹、靜脈炎、胃腸道反應(yīng)、雙硫侖樣反應(yīng)等。但是另一類不良反應(yīng)：出血，想必了解的醫(yī)師就為數(shù)不多了。

筆者曾收治一例因肺部感染使用頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療的過程中出現(xiàn)凝血功能障礙致皮下出血的患者，才經(jīng)查閱資料了解了頭孢哌酮/舒巴坦的另一少見的不良反應(yīng)：出血。

病例簡介

患者，女，91 歲，因「咳嗽咳痰 3 天」入院，患者因腦梗死后遺癥遺留左側(cè)肢體活動障礙致長期臥床，3 天前因受涼導(dǎo)致咳嗽，咳痰不出，喉間痰多，痰色白稠，伴胸悶喘息不適，食納欠佳，小便可，大便干結(jié)。

既往有高血壓病、冠心病（心房顫動）等病史。入院查體： T  36.5℃， P  100 次/分，R  24 次/分，BP 114/72 mmHg，神清，精神一般，沉默少言，留置胃管。雙下肺聽診可聞及明顯濕性羅音及痰鳴音。心率 105 次/分，律不齊，第一心音強(qiáng)弱不等。腹部查體未見明顯異常，雙下肢不腫。

入院檢查

血常規(guī)：WBC 7.59×10⁹ /L，N 75.9%。胸部 CT 示：右下肺及左中上肺感染灶；雙側(cè)胸腔少量積液。肝腎功能、電解質(zhì)、降鈣素原、心肌酶譜、BNP、凝血功能、尿常規(guī)、大便常規(guī)+OB 等正常。

治療方案

考慮患者有咳嗽，咳痰不爽等呼吸系統(tǒng)癥狀，肺部聽診可聞及明顯濕性羅音，雖血象及降鈣素原正常，但考慮與患者年老體衰，長期臥床，導(dǎo)致感染性指標(biāo)反應(yīng)不顯所致。肺部 CT 提示右下肺及左中上肺感染灶，肺部感染診斷明確。因患者長期臥床，考慮 G-菌感染可能性大，予經(jīng)驗(yàn)抗菌藥物治療：頭孢哌酮/舒巴坦 2 g  ivgtt  Q12 h 抗感染治療，并完善痰培養(yǎng)+藥敏，據(jù)培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗感染方案。

使用頭孢哌酮/舒巴坦 3 天后，患者咳嗽、咳痰癥狀好轉(zhuǎn)，肺部聽診濕性羅音較前減少，感染治療有效，但患者雙大腿內(nèi)側(cè)出現(xiàn)散在大小不等出血斑點(diǎn)，觸之不礙手，壓之不褪色。

詢問患者家屬患者無碰傷、抓傷病史，予急查血常規(guī)及凝血常規(guī)，血常規(guī)示血小板正常，凝血常規(guī)示：PT 20s（正常 11s~14s），APTT 40s（正常 25s~35s），F(xiàn)IB 4.4 g/L（正常 2~4 g/L），因患者并未使用可引起出血的藥物，考慮出血乃由頭孢哌酮/舒巴坦所致，予停用頭孢哌酮/舒巴坦組，換用哌拉西林/他唑巴坦 2.25 g  ivgtt  Bid 抗感染，加維生素 K  10 mg im Qd 以止血。

停用頭孢哌酮/舒巴坦及使用維生素 K 后，患者未再新發(fā)皮下出血斑點(diǎn)，5 天后復(fù)查凝血常規(guī)正常。遂確診皮下出血乃由頭孢哌酮/舒巴坦所致。

病例分析

頭孢哌酮/舒巴坦是由第三代頭孢菌素頭孢哌酮與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦按 1:1 比例組成的復(fù)合制劑，其抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng)，常用于治療敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿系感染、腹膜炎、膽囊炎、敗血癥、皮膚及軟組織感染、骨骼及關(guān)節(jié)感染、盆腔炎、淋病等。

頭孢哌酮含有四氮唑硫甲基（NMTT）側(cè)鏈，NMTT 基團(tuán)在體內(nèi)代謝會消耗維生素 K，而且頭孢哌酮主要經(jīng)過膽汁排泄，在膽汁中的濃度較高，這可抑制腸道菌群，導(dǎo)致腸內(nèi)菌群紊亂而破壞腸道內(nèi)合成維生素 K 的正常菌群，造成維生素 K 缺乏。

另外，頭孢哌酮通過抑制維生素 K 環(huán)氧化物還原酶，導(dǎo)致維生素 K 合成減少而引起體內(nèi)維生素 K 的缺乏 。維生素 K 是肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ所必需的物質(zhì)，一旦維生素 K 缺乏會導(dǎo)致上述凝血因子合成障礙，而導(dǎo)致凝血功能異常引起出血傾向。

同時在 7 位 C 原子的取代基上有 COOH 基團(tuán)的頭孢菌素有阻抑血小板凝聚功能而使出血傾向更加嚴(yán)重。凝血功能障礙的發(fā)生與藥物的用量大小、療程長短有直接關(guān)系 。

該患者入院查肝功能正常，但由于年老，長期臥床，納食欠佳，營養(yǎng)不良，亦會造成維生素 K 的缺乏。患者用藥后第 3 天就出現(xiàn)皮下出血斑點(diǎn)，予立即停藥，并加用維生素 K 進(jìn)行止血治療，未再發(fā)出血點(diǎn)，療效顯著。故考慮此次皮下出血乃由頭孢哌酮/舒巴坦所致。

這個病例提醒我們在營養(yǎng)不良或有消化性潰瘍出血的患者中使用頭孢哌酮/舒巴坦時應(yīng)預(yù)防性使用維生素 K 及質(zhì)子泵抑制劑（PPI）。一些早先的報(bào)道稱抗菌藥物相關(guān)的低凝血酶原出血較少發(fā)生在正常受試者或營養(yǎng)良好的患者身上。有研究認(rèn)為無出血風(fēng)險的患者短期使用頭孢哌酮治療并沒有必要常規(guī)使用維生素 K 預(yù)防出血。

但也有患者在攝取了足量的維生素 K，而且并沒有肝損傷的情況下使用頭孢哌酮治療后也引起了凝血功能障礙。這提示廣大臨床醫(yī)師，即便患者被認(rèn)為是低風(fēng)險出血，臨床也應(yīng)謹(jǐn)慎使用含 NMTT 側(cè)鏈的抗菌藥物，并應(yīng)注意監(jiān)測凝血功能，可酌情補(bǔ)充維生素 K 以預(yù)防出血。