抗菌藥物一定要用足「療程」嗎？

2017/9/15 10:31:31來源：臨床用藥作者：徐溯陳軼堅

一直以來，我們都被教育要「足量足療程使用抗生素」，世界衛生組織（WHO）^[1]及各國^[2][3][4][5]為延緩細菌耐藥性的宣傳里，都號召患者用完醫生開的抗菌藥物。

然而，最近 BMJ 發表了一篇題為《「抗生素療程」到了說再見的時候》^[6] 的文章。文中提出，目前的抗菌藥物療程過長，而抗菌藥物暴露與細菌耐藥性之間具有明確的相關性，故建議縮短其療程，甚至要摒棄「完成抗生素療程」的觀念。

此文一出，業內議論紛紛。雖然文章有「標題黨」嫌疑，建議似乎也過于激進（例如根據「患者自覺好轉」來停藥），卻也足以引起我們對于抗菌藥物使用療程的思考。

「療程」的來由

首先讓我們回顧一下「療程」這個概念的起源。青霉素發明者之一 Florey 在使用青霉素治療葡萄球菌血流感染時，當藥物耗盡（只有 4 克）時，患者原本改善的癥狀又開始逆轉直至死亡。這就促使人們產生了「要用足一定時間抗生素」的想法。

隨著醫療實踐的推進，使用抗菌藥物時間過短導致病原體再燃，從而導致治療失敗的例子也屢見不鮮。在一些情況下，療程不足甚至可能導致其他疾病的發生，例如化膿性鏈球菌引起的扁桃體炎，若治療時間過短而未能清除鏈球菌，則可能誘發急性腎小球腎炎、風濕性關節炎、風濕性心臟病這類免疫性疾病的發生。

長此以往，為了有效地清除細菌，「療程」的觀念就逐漸建立了起來。在細菌耐藥并不那么嚴重的時代，延長療程似乎有利無害。

療程的細化與演變

隨著循證醫學時代的到來，根據感染性疾病大規模臨床研究的數據可以更好地制訂抗菌療程，例如早年社區獲得性肺炎療程為癥狀消失后 3~5 天或至 10~21 天^[7]、復雜性尿路感染療程 10~14 天^[8，9]。

隨著數據的進一步完善，又有更多的證據表明，更短的療程可以保證清除病原且疾病不復發。在循證的支持下，療程又有縮短的趨勢，社區獲得性肺炎療程已經縮短為 5~7 天（美國 IDSA 指南至少 5 天^[10]，英國 NICE 指南^[11]和中國 CAP 指南 ^[12]5-7 天），甚至部分文獻提出 3 天療程足夠^[13]。可見，療程并不是一成不變的。

療程多數是一個區間，用 10 天的藥還是用 14 天的藥來治療復雜性尿路感染，還是要取決于臨床；另一方面，多數感染性疾病并不能很好地確立療程，例如皮膚軟組織感染，從最輕的癤（甚至可以不用抗菌藥物），到極危重的全身軟組織感染，治療時間波動非常大，即使有大規模的臨床數據來制訂一個治療時間區間作為療程，也受該類數據入選病例的影響，不具有太高的代表性。

我們該如何做？

如原文所述，已有證據證明抗菌藥物的暴露時間與細菌耐藥具有相關性。但并非暴露時間長就必然會造成耐藥菌感染。細菌耐藥性的產生還受到既往接觸抗菌藥物的劑量、種類、抗菌譜等其他因素的影響。并且，超過必要的抗菌藥物治療時間，更應該重視的是其增加了發生不良反應的風險，卻未必獲得治療疾病的收益。

生理和病理狀況不同的患者，卻接受相同時間的抗感染治療，既可能治療過度，也可能面臨治療不足的風險，都是不合適的。如作者所說，環境中細菌過度暴露于抗菌藥物環境中，會導致選擇壓力過大，耐藥菌株蔓延；而從臨床角度上講，抗感染劑量和療程的不足，又會導致治療失敗，影響患者預后。

我們理想的情況是：在疾病進程、抗菌藥物應用的風險和收益之間取得平衡 ^[14]。在清除細菌的基礎上，療程盡量縮短應該成為臨床共識。但這個基礎的判別，需要根據臨床進行個體化精準治療，而不是一味地縮短治療天數，或者根據某個固定的天數標準，甚至根據原文所說的「患者自覺良好」來停藥。這樣反而會使患者面臨治療不足的風險。

進入 21 世紀以來，個體化的治療策略逐漸引起了大家的重視，不少研究者已經開始嘗試應用臨床事件或者血生物標志物來決定抗菌治療療程。美國 IDSA 指南^[10]建議，對于臨床穩定的社區獲得性肺炎患者患者，可以在達到「臨床穩定」標準 5 天后終止抗菌藥物治療。

另一方面，引入生物標志物（如 PCT、CRP 等）也給我們在治療醫院獲得性肺炎、術后感染、腦膜炎等疾病中做出臨床決策帶來了更好的選擇。研究表明，根據這些生物標志物決定的治療方案往往比傳統方案更早停藥，而并不增加患者死亡或不良事件的發生^[15，16]。

另一項發表在《柳葉刀傳染病》雜志的研究，通過隨訪 PCT 決定臨床治療時間組，與標準療程組相比，患者治療費用、住院時間和死亡率都有所下降 ^[16]。當然生物標志物在臨床的應用也遠未臻完美，其有效性、使用情景還值得更多的研究。我們應當鼓勵開展更多的大規模臨床試驗，在循證醫學的基礎上重新評估原有的抗感染療程和方案是否合理，有助于更加科學和精準地開展抗感染治療。

在醫學逐漸進入個體化精準治療時代的同時，抗感染治療的療程也應當與時俱進，在循證的基礎上因人而異，依靠有豐富經驗的臨床醫生密切觀察，決定一個最好的療程。

參考文獻

[1] Sprenger M. 如何遏制抗生素耐藥性：世衛組織的處方．http://www.who.int/mediacentre/commentaries/stop-antibiotic-resistance/zh/

[2] NPS Medicinewise．Antibiotic resistance: the facts [EB/OL]．（2017-3-15）[2017-9-11]．https://www.nps.org.au/medical-info/consumer-info/antibiotic-resistance-the-facts

[3] National Collaborating Centre for Infectious Diseases. Antibiotic use and resistance: information for patients．https://nccid.ca/antibiotic-awareness/

[4] Federal Drugs Administration. Combatting antibiotic resistance. Follow directions for proper use. https://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm092810.htm#follow

[5] European Antibiotic Awareness Day. Factsheet for general public. http://ecdc.europa.eu/en/eaad/antibiotics-get-informed/Pages/get-informed.aspx

[6] M. J. Llewelyn，J. M. Fitzpatrick，E. Darwin 等. The antibiotic course has had its day[J]. BMJ, 2017, 358: j3418.

[7] 中華醫學會呼吸病學分會. 社區獲得性肺炎診斷和治療指南 [J]. 中華結核和呼吸雜志, 2006, (10): 651-655.

[8] W. E. Stamm，T. M. Hooton. Management of urinary tract infections in adults[J]. N Engl J Med, 1993, 329(18): 1328-34.

[9] L. E. Nicolle，Ammi Canada Guidelines Committee*. Complicated urinary tract infection in adults[J]. Can J Infect Dis Med Microbiol, 2005, 16(6): 349-60.

[10] L. A. Mandell，R. G. Wunderink，A. Anzueto，等. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults[J]. Clin Infect Dis, 2007, 44 Suppl 2: S27-72.

[11] NICE. National Institute for Health and Care Excellence. Pneumonia (including community acquired pneumonia). 2014. http://www.nice.org.uk/guidance/cg191

[12] 中華醫學會呼吸病學分會. 中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南 (2016 年版)[J]. 中華結核和呼吸雜志, 2016, 39(4): 241-242.

[13] R. Paris，M. Confalonieri，R. Dal Negro，等. Efficacy and safety of azithromycin 1 g once daily for 3 days in the treatment of community-acquired pneumonia: an open-label randomised comparison with amoxicillin-clavulanate 875/125 mg twice daily for 7 days[J]. J Chemother, 2008, 20(1): 77-86.

[14] J. S. Lee，D. L. Giesler，M. J. Fine. Duration of Antibiotic Therapy for Community-Acquired Pneumonia in the Era of Personalized Medicine[J]. JAMA, 2016, 316(23): 2544-2545.

[15] R. Sager，A. Kutz，B. Mueller，等. Procalcitonin-guided diagnosis and antibiotic stewardship revisited[J]. BMC Med, 2017, 15(1): 15.

[16] E. de Jong，J. A. van Oers，A. Beishuizen，等. Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomised, controlled, open-label trial[J]. Lancet Infect Dis, 2016, 16(7): 819-827.