在《孩子發燒真的會“燒壞腦子”嗎？》一文中，兒科蠟筆小新從“退燒藥”的本質切入，對“發燒是否會燒壞腦子”進行深入剖析。希望看到這篇文章的家長能夠更加理智地就醫，合理地使用“退燒藥”，選擇合理的就醫時機，遵守醫療秩序，尊重醫務人員。

但要進一步說服家長和兒科醫生，恐怕得用數據說話，本文將從權威文獻中幫您找到答案。那么，“退燒藥”到底能否交替或聯用？如果交替或聯合使用“退熱藥”會產生什么風險？如果是高熱驚厥的患兒反復高熱是否可以聯用或交替使用“退熱藥”？

關于反復高熱的患兒是否可以聯用或交替使用對乙酰氨基酚和布洛芬是家長及廣大兒科醫生均非常關注的問題。這個問題一直存在爭議，目前各級醫院均普遍存在交替使用的情況。許多兒科醫生推薦聯用或交替使用“退燒藥”，這種做法同時也得到許多患者的認可。

國外研究表明，阿根廷、美國、西班牙和澳大利亞的NSAIDs（NSAIDs，公認的安全有效的NSAIDs主要是指對乙酰氨基酚和布洛芬）交替使用率高達51%-61%，且其中59%-97%的兒科醫生建議交替使用來達到良好的退熱效果。國內沒有相關的數據報道，但根據臨床實踐來看，我國家長普遍有“發燒恐懼癥”（fever phobia），加上醫患關系緊張，來自家長盲目追求體溫正常的迫切需求，估計NSAIDs聯用或交替使用的情況又過之而無不及。

（一）支持者

“退燒藥”到底能否交替使用或聯用？這個問題確實存在一些爭議，支持者從藥理學角度說，有藥理學證據證明，對乙酰氨基酚和布洛芬通過不同的代謝途徑，且不會相互影響，有良好的耐受性。也就是說，當一種退燒藥血藥濃度下降時使用另一種退燒藥時，第二種退燒藥血藥濃度處于上升水平，從而達到持續退熱的效果。另一方面，為了追求商業利潤，一些混合制劑甚至同時含有上述兩種成分，以便達到“良好”的退熱效果。

有些文獻表明，在嚴格掌握藥物劑量的情況下聯用或交替使用兩種退熱藥可以取得比單種退熱藥更好的退熱效果，但文獻同時指出，并不能比單用更能增加患兒的舒適度等其他獲益。如果單純從藥理學角度、良好退熱效果、完美的間隔時間給藥和劑量把握這四個角度來看，交替使用退燒藥似乎是無可辯駁。這也是此前在是否交替使用存在糾紛最大的爭議之處。

（二）反對者

單獨使用布洛芬或對乙酰氨基酚的安全性已經得到醫學界的廣泛認可，有Meta分析表明，布洛芬比對乙酰氨基酚具有更有效退熱效果。相比之下，如何聯用或交替使用對乙酰氨基酚和布洛芬迄今為止沒有統一的共識。在這種情況下，使用多少劑量、間隔多久使用兩種退燒藥會由于缺乏指南或共識而存在較大差異，這顯然會增加聯用或交替使用的風險。

2016年4月中國詢證兒科雜志第11卷第2期的《中國0至5歲兒童病因不明急性發熱診斷和處理若干問題詢證指南（標準版）》明確指出“不推薦對乙酰氨基酚聯合布洛芬用于兒童退熱，也不推薦對乙酰氨基酚與布洛芬交替用于兒童退熱（證據級別1B-D）”。 Cochrane 系統評價顯示，對乙酰氨基酚聯合布洛芬或與布洛芬交替使用，降低體溫比單用其中任一藥物效果要好，但不能改善舒適度。我們在《孩子發燒真的會“燒壞腦子”嗎？》一文中指出：“退燒藥”并不是為了讓孩子體溫正常，而是為了緩解孩子的不適，減少孩子由于發熱引起的不舒服。所以，交替使用或聯用并沒有達到我們原本使用退燒藥的期望值。

總之，反對者認為：

那么，有些兒科醫生可能會問，對于熱性驚厥的患兒為了維持比較好的體溫范圍，是否應該聯用或交替使用退燒藥呢？

要回答這個問題，首先要回答：什么是熱性驚厥？熱性驚厥一定發生于高熱狀態嗎？

（一）什么是熱性驚厥？

熱性驚厥（febrile seizure, FS）的診斷主要圍繞年齡、發熱、驚厥發作三要素。目前被大多數學者廣泛認可且沿用至今的是1980年美國NIH的定義“與發熱相關的熱性驚厥發作，多發生于3個月~5歲之間的兒童，須排除顱內感染和已知其他疾病引起的驚厥發作；曾發生過無熱驚厥者其伴有發熱的驚厥也應排除在熱性驚厥之外；熱性驚厥與癲癇不同，后者是以反復的無熱性驚厥發作為特征”。

（二）熱性驚厥一定發生于高熱狀態嗎？

以往熱性驚厥稱之為“高熱驚厥”，后來大量的臨床試驗和文獻研究表明，熱性驚厥與發熱相關，但與發熱的程度并不成比例，也就是說不是體溫越高越容易發生熱性驚厥。所以現在國內公認的名稱是“熱性驚厥”而不是“高熱驚厥”，與發熱相關，而非必須高熱。

大多數的熱性驚厥發生于高熱狀態，但是從無論從NIH還是ILAE的定義都沒有強調在高熱的時候出現驚厥，而是代之以“與發熱相關的驚厥發作”或“與發熱性疾病相關的癇性發作”。也就是說驚厥未必出現在疾病的熱峰，可能在體溫的上升期或者下降期出現熱性驚厥。早年國內小兒神經病學術會議和NIH都將發病體溫定為38.5℃，因此早年也稱熱性驚厥為“高熱驚厥”。

但隨后，大量流行病學的調查發現，驚厥的發生并不與溫度的高低呈直接正相關，也沒有證據表明有誘發驚厥發作的溫度閾值，因此，2001年以后國內逐漸采用熱性驚厥的定義，不再繼續使用高熱驚厥。

（三）熱性驚厥的患兒是否可以聯用或交替使用“退熱藥”？

就國內而言，《中國0至5歲兒童病因不明急性發熱診斷和處理若干問題詢證指南（標準版）》明確指出“發作解熱鎮痛藥不能有效地預防熱性驚厥（證據等級:1B- C）”。有研究表明，1-4歲熱性驚厥兒童（n=230）發熱時用布洛芬與安慰劑預防驚厥復發，隨訪6個月、12個月和24個月驚厥復發率兩組差異均無統計學意義。同樣問題，在對乙酰氨基酚的臨床試驗中得到相同的結論。

以前認為，一旦確診FS即可考慮予抗驚厥治療至末次發作和EEG正常后1年。雖然有眾多研究表明，長期口服苯巴比妥、丙戊酸及撲癇酮可有效預防熱性驚厥的復發，但是從循證醫學的風險和獲益角度，2008年美國兒科學會已經不再推薦上述藥物常規用于預防單純型FS的復發。長期用藥的副作用、依從性困難、而且缺乏足夠的數據證明長期用藥可以有效降低復發和轉化為癲癇的風險。

然而，對于有些發作比較頻繁的患兒或家長難于面臨再次發作時可以考慮間歇用藥。必須強調的是，除了在急性期緊急止痙和根據指南預防用藥外，由于病因的復雜性和可能是某些癲癇綜合征的首發表現，因此必須積極尋找病因，密切隨訪。抗驚厥藥物對FS的預防尚且不推薦，NSAIDs藥物更是不言而喻。

References

[1]Wong T, Stang AS, Ganshorn H, et al. Cochrane in context: Combined and alternating paracetamol and ibuprofen therapy for febrile children. Evid Based Child Health. 2014. 9(3): 730-2.

[2]Pauchard JY, Gehri M. [How to treat pediatric fever in 2013 with little evidence-based?]. Rev Med Suisse. 2014. 10(412-413): 114-5.

[3]El-Radhi AS. Fever management: Evidence vs current practice. World J Clin Pediatr. 2012. 1(4): 29-33.

[4]Pereira GL, Dagostini JM, Pizzol TS. Alternating antipyretics in the treatment of fever in children: a systematic review of randomized clinical trials. J Pediatr (Rio J). 2012. 88(4): 289-96.

[5]羅雙紅,舒敏,溫楊等. 中國0至5歲兒童病因不明急性發熱診斷和處理若干問題詢證指南（標準版）.中國詢證兒科雜志,2016.11(2):81-96