新型口服抗凝藥（NOAC）包括直接凝血酶抑制藥（達比加群）和Xa因子抑制藥（阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班），與傳統抗凝藥物維生素K拮抗劑（VKA）如華法林相比，NOAC具有起效快、半衰期短、藥物間相互作用少、無需監測藥物抗凝強度等顯著優點。小課分享7個新型口服抗凝藥物的相關內容，供大家參考。

當血管壁發生損傷、血流瘀滯或血液高凝狀態時容易發生血栓，抗凝藥物可用于治療或預防血栓的藥物。口服的抗凝治療藥物包括兩大類：

前者以華法林為代表，后者問世較晚，又被稱為新型口服抗凝藥。新型口服抗凝藥主要用于非瓣膜性房顫預防腦卒中、靜脈血栓治療、髖關節/膝關節置換術后靜脈血栓的預防、一些血栓高危患者靜脈血栓的預防。

目前國內可使用的新型口服抗凝藥有：達比加群、利伐沙班、阿哌沙班等。每種藥都有兩種或三種不同劑量的劑型（達比加群110mg/150mg；利伐沙班10mg/15mg/20mg，阿哌沙班2.5mg/10mg）。

1、利伐沙班15 mg及以上劑量需要與食物同服

進食不影響利伐沙班2.5 mg或10 mg片的吸收；無論空腹還是飽腹狀態，利伐沙班劑量為10 mg時的絕對生物利用度均較高（80%~100%），且食物對其曲線下面積（AUC）或血藥峰濃度（Cmax）無明顯影響；但空腹服用更高劑量時，利伐沙班的生物利用度和吸收率隨劑量增加而降低。

而與食物同服后生物利用度增加，在飽腹狀態下，利伐沙班的吸收與劑量成正比，20 mg片在高脂肪、高熱量膳食中的吸收最佳。研究也證明15 mg及以上劑量的利伐沙班的空腹生物利用度是66%，而與餐同服的生物利用度可高達100%。

英國藥品與保健品管理局（MHRA）2019年7月17日發布：近期收到一些服用15 mg或20 mg利伐沙班片的患者發生血栓栓塞事件的報告，報告者懷疑這是由于患者空腹服藥所致，提醒患者應在進食中服用15 mg或20 mg利伐沙班片。MHRA建議醫務人員，應提醒患者15 mg或20 mg利伐沙班片與食物同服；吞咽困難者可將藥片壓碎，混于水或蘋果泥中，再立即與食物混合服用。利伐沙班2.5 mg和10 mg片可與或不與食物同服。

利伐沙班說明書也規定：對于不能整片吞服的患者，可在服藥前將10 mg、15 mg或20 mg利伐沙班片壓碎，與蘋果醬混合后立即口服。在給予壓碎的利伐沙班15 mg或20 mg片劑后，應當立即進食。

通過鼻胃管或胃飼管給藥：在確定胃管在胃內的位置后，也可將10 mg、15 mg或20 mg利伐沙班片壓碎，與50 ml水混合成混懸液，通過鼻胃管或胃飼管給藥。由于利伐沙班的吸收依賴于藥物釋放的部位，應避免在胃遠端給藥，因為這可能會使藥物吸收下降，從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班15 mg或20 mg片劑后，應當立即通過腸內營養方式給予食物。

壓碎的10 mg、15 mg或20 mg利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩定長達4小時。體外相容性研究表明，利伐沙班沒有從混懸液中吸附至聚氯乙烯（PVC）或硅膠鼻胃管。

2、達比加群酯需要整粒服用，不能掰開或嚼服

達比加群酯是一種前體藥物，口服后達比加群酯的絕對生物利用度僅6.5%；如果去除羥丙基甲基纖維素（HPMC）膠囊外殼直接服用其中的顆粒，生物利用度可能會出現最高達75%的增加。所以不可打開膠囊而單獨服用其中的顆粒。

研究證明，達比加群酯的食管損傷（內鏡表現主要為食管黏膜剝脫和潰瘍）與服藥療程和劑量無關，可能與服藥方式不當有關。

預防達比加群酯的食管損傷有如下建議：① 服藥時須飲用足量水（100 ml以上），服藥后保持直立或坐位30 min以上，餐時或餐后即刻服用；② 一旦發生食管損傷，輕者在糾正服藥方式后可以繼續治療，進食流食，嚴重者應該停用達比加群酯或改用其他抗凝藥物治療，食管損傷嚴重者應該暫時禁食。

華法林需要根據凝血指標INR值對藥物劑量進行調整（一般INR的目標范圍是2-3），不同患者藥物劑量可能會有差異；且很多食物、藥物會影響華法林的作用，影響INR值。

新型口服抗凝藥可固定劑量服用；使用方便、無需監測凝血指標；與藥物和食物相互作用少，但價格相對較高。

NOAC禁忌與其他抗凝藥物重疊使用

傳統抗凝藥物華法林起效緩慢，且起始治療時抑制蛋白C和蛋白S，具有促凝作用，因此需要和低分子肝素等靜脈抗凝藥物重疊使用5~7天，直到國際標準化比值（INR）連續2次監測均在目標范圍內。

受此影響，臨床工作中，有醫生在啟動NOAC治療時也習慣聯合低分子肝素抗凝治療。但實際上口服NOAC均起效迅速，不需要聯合抗凝。

修訂后的達比加群酯說明書和利伐沙班說明書的“禁忌證”中明確規定：除了轉換抗凝治療，或給予維持中心靜脈或動脈導管通暢所需劑量的普通肝素（UFH）的特殊情況外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療，例如UFH、低分子肝素（依諾肝素、達肝素等）、肝素衍生物（磺達肝癸鈉等）、口服抗凝藥（華法林等）。

RE-LYⅢ期研究收集的房顫患者數據顯示，無論是達比加群酯還是華法林，聯合使用其他口服或注射用抗凝藥物均增加大出血發生率約2.5倍。

新型口服抗凝藥較少出現不良反應，其主要的不良反應是出血，包括：輕微出血如刷牙時牙齦出血，皮膚淤傷，輕微鼻出血，月經時間輕微延長等；輕微出血一般不需要緊張，常常可以自行止血或緩解。嚴重出血如小便變紅、大便變黑、嘔血、或顱內出血等。如出現以下情況：

1、刷牙或割傷時流血不止；

2、皮膚瘀斑范圍擴大；

3、嘔血或咯血，小便呈紅色或深褐色，大便呈紅色或黑色柏油狀；

4、嚴重頭痛、胃痛；

5、女性生理期間月經過多；

6、眼睛出血。

出現是上述情況，需停藥后立即就診。

如正在服用新型口服抗凝藥，應避免與華法林、非甾體類抗炎藥物如布洛芬等同時服用，同時服用會增加出血危險。

一些特殊情況下如植入心臟冠狀動脈支架后，需要同時服用阿司匹林或氯吡格雷。

如果需要服用其他藥物，如中藥或非處方藥如止痛藥或止咳藥等，應在用藥前確認不影響抗凝藥作用后，方可服用。

表1 聯合用藥對利伐沙班血漿濃度影響及推薦級別（來源：《利伐沙班臨床應用中國專家建議——非瓣膜病心房顫動卒中預防分冊》）

肥胖和低體重患者的NOAC劑量

新型口服抗凝藥物（NOAC）中受體重影響較大的是達比加群酯。達比加群酯的血藥濃度在體重50~100 kg患者中沒有明顯差異，但在體重大于100 kg患者體內，其血藥濃度谷值可降低約20%。

研究顯示，在嚴重肥胖（體質指數≥40 kg/m2）病例中，血清達比加群酯水平低可導致治療失敗；而患者體重小于50 kg時，達比加群酯需要使用110 mg bid的劑量。極端體重（小于50 kg或大于120 kg）對利伐沙班的血漿濃度有輕微影響（小于25%）。

如正在服用新型口服抗凝藥期間，需要做可能會增加出血的檢查或有創傷操作或手術時，需要評估出血風險后，考慮是否停藥。患者不要自行停藥，不恰當的停藥會導致抗凝治療不足，發生血栓事件。

如在服用新型口服抗凝藥，應定期常規監測腎功能變化，以方便醫生全面評估病情，確定下一步治療策略。監測的頻率取決于自身的腎功能水平。

出血風險評估工具最常用的是CRUSADE風險評分，也可應用基于中國冠心病患者推導出的OPT-CAD評分。

OPT-CAD評分：低危 0~90分；中危 91~150分；高危≥151分。

CRUSADE 評分：極低危 ≤ 20 分，低危 21-30 分，中危 31-40 分，高危 41-50 分，極高危 ≥ 50 分。