從1970年發表的UGDP研究，到新近公布的多項新型降糖藥物試驗，近40余年來國外學者針對2型糖尿病患者先后完成了多項隨機化臨床試驗。概括的講，這些研究可以分為兩類，即降糖試驗與降糖藥物試驗。一般而言，降糖試驗首先為兩組受試者設定不同的降糖目標值，并采取各種可行的措施使受試者血糖達到預設的目標。通過這種研究方法，可以探討不同的血糖水平或降糖治療強度對心血管終點事件的影響。代表性的研究包括UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT等。降糖藥物試驗首先為兩組受試者設定相同的血糖控制目標（基于現行指南要求），并采取各種可行的措施使各研究組患者血糖達標。在血糖控制水平相同或相近的情況下，探討特定降糖藥物對心血管終點事件的影響。代表性的研究包括EMPA-REG、LEADER等。
1. UGDP研究：發表于1970年，被視為史上首項降糖治療預防糖尿病并發癥的研究。結果顯示，與安慰劑組相比，接受磺脲類藥物甲苯磺丁脲治療的糖尿病患者心血管死亡風險顯著增高。因該研究設計與實施存在諸多瑕疵，因此一般不將其作為有效證據。
2. UKPDS研究：發表于1998年，被視為降糖史上真正意義上的里程碑研究，受試者為新診斷糖尿病患者。與常規降糖組（HbA1c7.9%）相比，強化降糖組（HbA1c7%）任何糖尿病相關終點發生率降低12%（p=0.029），但這一獲益主要是由微血管事件減少所驅動的，糖尿病相關死亡率、全因死亡率、大血管事件發生率均無統計學顯著性降低。
3. ADVANCE研究：發表于2008年。與標準降糖組相比，以HbA1c≤6.5%為降糖目標不能減少大血管事件發生率。
4. ACCORD研究：發表于2008年。與標準降糖組相比，以HbA1c≤6.0%為降糖目標不能減少大血管事件發生率，但全因死亡率顯著增高，本研究因此提前終止。
5. VADT研究：發表于2009年。與標準降糖組相比，以HbA1c≤6.0%為降糖目標不能減少大血管事件發生率。
6. HEART2D研究：發表于2009年，研究對象為急性心梗后2型糖尿病患者。用胰島素治療分別控制空腹血糖（目標值< 6.7 mmol/l）或餐后血糖（目標值7.5 mmol/l），結果顯示兩組間主要復合終點事件發生率無顯著差異。
1. DIGAMI 2研究：發表于2005年，研究對象為合并急性心梗的2型糖尿病患者。結果顯示，與常規治療相比，應用胰島素強化治療不能降低全因死亡率。
2. PROactive研究：發表于2005年，研究對象為伴大血管并發癥的2型糖尿病患者。在常規治療基礎上加用吡格列酮或安慰劑治療。結果顯示兩組復合終點事件發生率無差異。
3. BARI 2D研究：發表于2009年，研究對象為伴冠心病的糖尿病患者，比較應用胰島素增敏劑抑或胰島素治療可否延緩或阻止冠狀動脈粥樣硬化病變的發展。胰島素增敏劑治療組與胰島素治療組主要終點發生率分別為11.8％與12.1％（p=0.89），主要不良心臟事件發生率分別為22.3％與24.6％（p=0.13）。
4. RECORD研究:發表于2009年，研究對象為經過二甲雙胍或磺脲類藥物充分治療后血糖不能達標者。結果顯示，在二甲雙胍或磺脲治療基礎上加用羅格列酮，或聯合應用二甲雙胍與磺脲類藥物，對復合心血管終點事件發生率無影響。
5. ORIGIN研究：發表于2012年，研究對象為空腹血糖受損、糖耐量受損或新發糖尿病患者。結果顯示，與常規治療相比，應用甘精胰島素控制血糖對主要心血管事件發生率無影響。
6. SAVOR-TIMI53研究：發表于2013年，研究對象為伴有心血管事件史或心血管高危因素的糖尿病患者。結果顯示，與安慰劑組相比，在常規治療基礎上加用沙格列汀對主要復合心血管終點事件發生率無影響。
7. EXAMINE研究：發表于2013年，研究對象為近期發生急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者。結果顯示，與安慰劑組相比，在常規治療基礎上加用阿格列汀對主要復合心血管終點事件發生率無影響。
8. TECOS研究：發表于2015年，研究對象為具有心血管病史的2型糖尿病患者。結果顯示，與安慰劑組相比，在常規治療基礎上加用西格列汀對主要心血管終點事件無影響。
9. ELIXA研究：結束于2015年，受試者為近期發生急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者。結果顯示，與安慰劑組相比，在常規治療基礎上加用GLP-1激動劑利西拉來對主要心血管終點事件無影響。
10. EMPA-REG OUTCOME研究：結束于2015年，研究對象為確診心血管疾病的2型糖尿病患者。結果顯示，與安慰劑組相比，在常規治療基礎上加用SGLT-2抑制劑恩格列凈可以使全因死亡率降低32%,使心血管死亡率降低38%，均達到統計學顯著性差異。該研究是首項被證實能夠降低心血管事件風險的降糖藥物試驗。
11. IRIS研究：公布于2016年2月份。該研究發現，與安慰劑組相比，胰島素抵抗患者應用胰島素增敏劑吡格列酮治療可以顯著降低卒中與心肌梗死風險。由于此研究對象是胰島素抵抗患者而非糖尿病患者，盡管兩組間空腹血糖存在輕度差異，也不太可能構成其主要獲益機制，該藥降低大血管事件的主要原因可能是改善了胰島素敏感性。由于本研究對象為胰島素抵抗者，所以嚴格來講不屬于降糖治療試驗。
12.LEADER研究：于2016年6月在ADA年會期間公布結果。該研究旨在探討GLP-1激動劑利拉魯肽治療對于心血管合并癥或高危因素的2型糖尿病患者心血管終點事件的影響。結果顯示，與安慰劑組相比，在常規治療基礎上加用GLP-1類似物利拉魯肽可以顯著降低2型糖尿病患者主要復合終點事件發生率。這一研究使得利拉魯肽成為繼SGLT-2抑制劑恩格列凈（EMPA-REG研究）之后第二種被隨機化臨床試驗證實能夠產生心血管獲益的降糖藥物。
13. SUSTAIN-6研究：于2016年9月公布結果。該研究旨在評估索馬魯肽治療對2型糖尿病患者心血管事件以及其他長期結局的影響。主要終點為首次發生主要不良心血管事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）。隨訪2.1年后結果顯示，與安慰劑組相比，接受索馬魯肽治療的患者主要終點事件發生率降低26%（8.9%對6.6%，非劣效檢驗p<0.001，優效性檢驗p=0.02）。其中心血管死亡率分別為2.8%與2.7%（p=0.92），非致死性心梗分別為3.9%與2.9%（p=0.12），非致死性卒中分別為2.7%與1.6%（p=0.04）。這項研究使得索馬魯肽成為繼利拉魯肽之后第二種被證實具有心血管獲益的GLP-1激動劑類藥物，也是即恩格列凈與利拉魯肽之后第三種被證實具有心血管獲益的降糖藥物。14.CANVAS研究：于2017年6月公布結果。該研究以確診心血管疾病或具有心血管事件高危因素的2型糖尿病患者為對象，按照1:1:1的比例將其隨機分為3組，在常規治療基礎上分別接受坎格列凈（100mg，QD）、坎格列凈（300mg，QD）或安慰劑治療，主要終點為由心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中組成的復合終點。結果顯示，與安慰劑組相比，坎格列凈治療組心血管復合終點發生率降低14%（HR=0.86；95% CI，0.75-0.97），但復合終點的各組分及全因死亡在兩組之間的差異并未達到統計學差異。與安慰劑組相比，坎格列凈治療組心衰住院風險減少33%、腎臟復合結局風險降低40%。15. ACE研究：于2017年9月公布結果。該研究旨在探討伴有糖耐量受損的冠心病或急性冠脈綜合征的患者，應用阿卡波糖治療能否降低不良心血管事件的發生率。隨訪5年后顯示，阿卡波糖治療可以降低糖調節受損患者的新發糖尿病風險（13%vs16%，p=0.005），但不能降低主要心血管終點事件發生率（14%vs15%，p=0.73）。
16. TOSCA IT研究：于2017年9月公布結果。本研究共納入3028例50-75歲、病程至少2年、應用二甲雙胍單藥治療至少2個月且HbA1c7.0%~9.0%的2型糖尿病患者，在二甲雙胍治療基礎上隨機加用吡格列酮或磺脲類降糖藥。主要終點為由全因死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中和非擇期血運重建所組成的復合終點。中位數隨訪時間57個月。結果表明，磺脲類藥物治療組與吡格列酮治療組患者主要終點事件發生率無顯著差異。結果提示，對于二甲雙胍單藥治療效果欠佳的2型糖尿病患者，加用磺脲類藥物（格列齊特或格列美脲）或吡格列酮對心血管終點事件發生率的影響無明顯差異。
17. EXSCEL研究：于2017年9月公布結果。該研究旨在探討與安慰劑相比，在常規治療基礎上加用艾塞那肽（每周一次）對2型糖尿病患者心血管結局的影響。主要有效性終點與主要安全性終點均為由心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中所組成的復合終點。結果顯示，隨訪3.2年期間，艾塞那肽治療組與安慰劑治療組主要復合終點發生率無顯著差異。次要終點（因心血管死亡、非致死性心肌梗死、致死或非致死性卒中死亡和因心衰及急性冠脈綜合征住院發生率）方面，兩組也未表現出顯著差異。
18. DECLARE-TIMI 58研究：2018年10月公布結果。該研究共納入17160例確診ASCVD或具有ASCVD高危因素的2型糖尿病患者，隨機分為兩組，在常規治療基礎上分別應用達格列凈或安慰劑治療。其主要復合終點為心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中。隨訪4.2年（中位數時間）后結果顯示，與安慰劑組相比，達格列凈治療組主要復合終點事件發生率未出現統計學顯著性降低（8.8%對9.4%，p=0.17），但達格列凈組患者心血管死亡或因心衰住院事件發生率顯著降低（4.9%vs5.8%，p=0.005），這一獲益主要由心衰住院減少所驅動。達格列凈治療組腎臟終點事件顯著降低24%。
19. Harmony Outcomes研究：2018年10月公布結果。該研究共納入9574例（9463例納入最終數據分析）確診動脈粥樣硬化性心血管疾病（冠心病、腦血管病或外周動脈疾病）的2型糖尿病患者，在標準治療基礎上隨機分組后分別應用GLP-1激動劑阿必魯肽（albiglutide）或安慰劑。主要復合終點為首次發生心血管死亡、心肌梗死或卒中。隨訪結束時結果顯示，與安慰劑組相比，阿必魯肽治療組患者主要復合終點發生率降低22%（非劣效性p＜0.0001；優效性p=0.0006）。然而令人惋惜的是，因為經濟原因，該藥已從全球撤市。
20. CARMELINA研究：2018年10月公布結果。該研究旨在評估在標準治療基礎上，應用利格列汀（5 mg，QD）或安慰劑對于心血管高風險的2型糖尿病患者心血管結局的影響。共納入6979例成人2型糖尿病患者，研究觀察的中位時間為2.2年。結果顯示，利格列汀組與安慰劑組受試者主要終點事件發生率分別為12.4%與12.1%（HR=1.02;95%CI:0.89~1.17）。結論認為在常規治療基礎上，加用利格列汀或安慰劑具有相似的心血管安全性。
21. CREDENCE研究：2019年4月公布結果。旨在探討卡格列凈對合并2期或3期CKD并大量蛋白尿的2型糖尿病患者腎臟終點事件的影響。共納入4401例經ARB治療后白蛋白肌酐比值300-5000的CKD患者（eGFR 30-90），在常規治療基礎上隨機接受卡格列凈或安慰劑治療，主要終點為由終末期腎病、血肌酐倍增、腎臟或心血管死亡所組成的復合終點。因卡格列凈組獲益顯著，本研究在隨訪2.62年（中位數時間）時提前結束。結果顯示，與安慰劑組相比，卡格列凈治療組患者主要終點事件發生率降低30%，腎臟復合終點（終末期腎病、血肌酐倍增和腎臟性死亡）降低34%。與此同時，卡格列凈治療組復合心血管終點事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）發生率降低20%，因心衰住院減少39%。兩組受試者間截肢或骨折風險無顯著差異。研究結論認為，卡格列凈可以顯著降低合并CKD的2型糖尿病患者腎臟復合終點與心血管事件發生率，但不增加截肢與骨折風險。
22. CAROLINA研究：2019年6月公布結果。該研究旨在比較伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者應用利格列汀或格列美脲對糖尿病并發癥發生率和死亡率的影響。共納入6033例2型糖尿病患者，年齡40-85歲，排除應用噻唑烷二酮、GLP-1、DPP-4抑制劑或任何類型胰島素治療的患者。將患者隨機分為兩組，分別接受利格列汀（5mg，QD）或格列美脲（1-4mg，QD）治療。主要復合終點為致死性心肌梗死、非致死性心肌梗死、致死性卒中、非致死性卒中或因不穩定性心絞痛住院。中位數隨訪時間6.2年。結果顯示，利格列汀組患者在減少心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中這三項復合終點方面“不劣于”格列美脲（11.8% vs 12.0%，p=NS）。
23. REWIND研究：2019年6月公布初步結果。該研究旨在探討在常規治療基礎上加用度拉糖肽對2型糖尿病患者主要不良心血管事件的影響。該研究采用隨機化雙盲平行組設計，共納入≥50歲的2型糖尿病患者9901例，包括確診臨床血管疾病（≥50歲）、亞臨床型血管疾病（≥55歲）或至少兩種心血管危險因素（≥60歲）的受試者。將其隨機分為兩組，在常規降糖治療基礎上分別予以度拉糖肽1.5 mg皮下注射、每周一次，或安慰劑治療。中位數隨訪時間5.4年。主要終點為由首次發生心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中所組成的復合終點。結果顯示，與安慰劑治療組相比，度拉糖肽治療組患者的主要心血管復合終點事件發生率降低12%（13.4% vs 12.0%；HR 0.88，95%CI 0.79-0.99，P=0.026）。
24. PIONEER 6研究：2019年6月公布結果。納入3183伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者，分別予以索馬魯肽（口服14 mg，QD）或同劑量安慰劑治療。中位數隨訪時間16個月。結果顯示，口服索馬魯肽組主要不良心血管事件（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）發生率降低21%，但未達到統計學顯著性差異。在單個終點中，心血管死亡降低51%（p=0.03），全因死亡降低49%（p=0.008）。結論認為口服索馬魯肽對糖尿病患者心血管終點事件的影響不劣于安慰劑。
25. DAPA-HF研究：2019年9月公布結果。共納入4744例射血分數減低的心力衰竭患者（其中45%為糖尿病患者），將其隨機分為兩組，在常規治療基礎上分別應用達格列凈（10 mg，QD）或安慰劑。主要終點為由心血管死亡、因心衰住院和因心衰急診所組成的復合終點。中位數隨訪時間為18.2個月。結果顯示，對于射血分數降低的心力衰竭患者，應用SGLT-2抑制劑達格列凈可以顯著降低主要復合終點事件發生率（HR 0.74，p=0.00001，NNT=21）。更重要的是，該藥可使受試者全因死亡風險降低17%（HR 0.83，p=0.022），心血管死亡減少18%（HR 0.82，p=0.03）。亞組分析顯示，無論是糖尿病患者還是非糖尿病患者，其獲益是相當的。兩組間不良反應事件發生率無顯著差異。（本研究實際上已經超出降糖治療的范疇，但達格列凈以降糖藥的身份面世，所以將此研究也納入進來）
26. VERTIS CV研究：2020年6月公布結果。納入8246例伴有心血管病的2型糖尿病患者，在常規治療基礎上隨機接受埃格列凈（ertugliflozin）15mg、埃格列凈5mg或安慰劑治療。最長隨訪6.1年。主要復合終點包括心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中。結果顯示，埃格列凈治療組與安慰劑組患者主要終點事件發生率均為11.9%。埃格列凈成為首個被RCT證實不能降低主要復合終點事件發生率的SGLT-2抑制劑。LOOK AHEAD等生活方式干預研究未納入本文。我認為本文可以冠以“史上最全”之稱，但依然不敢確定是否有疏漏，歡迎各位大神指正。
（河北省人民醫院 郭藝芳）
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