阿司匹林常常用,出現「抵抗」怎么辦?

2018/3/12 13:58:27來源：心血管時間作者：陳澤深

阿司匹林是目前循證醫(yī)學證據最多的防治心腦血管疾病的基本藥物。但隨著阿司匹林臨床應用的普及，不少患者即使長期服用阿司匹林也仍出現心腦血管血栓栓塞事件，即阿司匹林抵抗（AR），后者在人群中的發(fā)生率約 5%~45%^[1]。

由于阿司匹林使環(huán)氧化酶活性中心乙酰化而導致其失活，不可逆地抑制血小板環(huán)氧酶，從而減少血小板中血栓素 A2 的生成，影響血小板聚集及抗血栓形成，達到抗栓作用。

通常認為，臨床阿司匹林抵抗是指長期服用阿司匹林治療，仍出現血栓栓塞事件；生化阿司匹林抵抗是指，實驗室指標仍不能達到預期的抑制血小板聚集效果，例如不能抑制血栓素 A2 的生物合成和血小板聚集，不能引起出血時間延長等。

1. 可能機制

1. 基因多態(tài)性研究

（1）環(huán)氧酶基因多態(tài)性：環(huán)氧化酶（COX）基因是目前 AR 分子生物學機制中研究最廣泛的基因，包括 COX-1、COX-2 和 COX-3 3 種亞型。阿司匹林主要通過抑制 COX-1 及 COX-2 來發(fā)揮作用的。Kunicki TJ 等 ^[2]發(fā)現 COX-1 的 rsl330344 與 AR 有明顯相關性。Ifejika 等研究表明 COX-2 的 rs20417 位點基因多態(tài)性可增加 AR 的危險性。

（2）ADP 受體基因的多態(tài)性：P2Y1、P2Y12 基因的多態(tài)性與 AR 關系密切。

（3）血小板膜糖蛋白（GPII b/IIIa）受體基因多態(tài)性：據有關報道^[3]，GPII b/IIIa 基因的多態(tài)性與阿司匹林治療的反應性存在差異及血栓事件危險性增加有密切關系。阿司匹林抵抗的基因多態(tài)性相關基因還有：編碼血小板內皮聚合受體 l（PEARl）的基因、膠原受體基因的多態(tài)性均可能與阿司匹林的抵抗有關。

2. 阿司匹林的劑量與劑型

Dede 等 ^[4] 發(fā)現服用 100 mg 阿司匹林腸溶片的患者 AR 的發(fā)生率最大，同時發(fā)現增加阿司匹林劑量或將腸溶片改為普通片可使機體對阿司匹林的敏感度加 36%～60%。還有學者認為，與吞服阿司匹林相比，咀嚼阿司匹林片可以加速阿司匹林的吸收，從而使得其更有效地發(fā)揮抗血小板聚集效應^[5]。可見阿司匹林劑量、制劑類型及服用方式與 AR 的發(fā)生有關。

3. 患者的依從性

任何一種藥物發(fā)揮最好的療效，必須要達到有效的血藥濃度，血藥濃度達到穩(wěn)定狀態(tài)所需的時間隨每日劑量及血藥濃度的增加而增加，這種需要患者每天規(guī)律服用阿司匹林。不少病人尤其老年患者，由于健忘等因素，經常忘記服藥，難以達到有效的血藥濃度，產生了一種假的 AR 現象。

4. 藥物間的互相作用

（1）與其他非類固醇抗炎藥合用

同時口服非類固醇抗炎藥尤其是布洛芬，可通過占據阿司匹林作用位點相鄰的乙酰化位點，競爭性抑制 COX-1 的活性部位，抑制阿司匹林的功效。這種其他非類固醇類抗炎藥相關的 AR 在心肌梗死幸存者中尤為常見。

而 COX-2 是前列腺素合成的限速酶，它與 COX-1 都有促進 TXA2 生成的作用，理論上可加用選擇性 COX-2 抑制劑抗血小板聚集治療，如塞來昔布等，但由于合用不良反應加大，且對于選擇性 COX-2 抑制劑用于心腦血管疾病的影響尚存在爭議。

（2）與質子泵抑制劑的合用

阿司匹林對胃粘膜有刺激作用，易引起消化道大出血，故臨床上常與質子泵抑制劑聯用，降低其不良反應。然而研究顯示^[6]，同時合用質子泵抑制劑組發(fā)生 AR 比例高于單用阿司匹林組，其機制可能為質子泵抑制劑可降低阿司匹林在胃腸道水解作用而使阿司匹林失效。

5. 代謝性疾病

（1）糖尿病

糖尿病患者體內 ADP、鈣離子和酯酶水平較高，ADP 受體 P2Y12 的表達增加，血小板更換率加快及血小板激活通路增多，都使得機體對阿司匹林反應性降低，導致 AR 的發(fā)生^[7]。國內張敏等 ^[8]的研究顯示，糖尿病患者較非糖尿病患者的阿司匹林抵抗率高 11.5%。以上均說明，糖尿病患者較非糖尿病患者的 AR 發(fā)生率高，而糖尿病導致的 AR 機制是多重的，包括血糖控制不佳、炎性反應等。

（2）血脂異常及肥胖

甘油三酯、總膽固醇、高低密度脂蛋白與血小板活化的水平呈正相關，血脂異常增高可顯著影響血小板活化^[9]。合并高脂血癥的患者更容易發(fā)生阿司匹林抵抗^[10]。而腹型肥胖患者更容易發(fā)生阿司匹林抵抗^[11]，可能與肥胖患者較體質量達標患者具有更多促進血栓形成的因素，如纖維蛋白、血管性假血友病因子、凝血因子Ⅷ及組織因子明顯增加。

6. 同型半胱氨酸

既往眾多研究表明，高同型半胱氨酸與血栓形成、缺血性心臟病、腦卒中存在密切關系。陳德友等^[12]發(fā)現老年心血管疾病患者合并高同型半胱氨酸的 AR 發(fā)生率明顯增加，且高同型半胱氨酸是導致 AR 的獨立危險因素。

7. 性別差異

冠心病女性患者較男性患者更容易發(fā)生 AR，年齡增長是 AR 的危險因素^[13]。由于女性體內的雌激素水平較男性高，雌激素可舒張血管，主要通過內皮系統(tǒng)在正常情況下釋放內皮舒張因子，其除了具有舒張血管作用外，還具有抗血小板聚集作用。絕經女性體內逐漸失去了雌激素保護作用，動脈粥樣硬化病變迅速進展，AR 發(fā)生率的增加可能也與雌激素水平下降有關。

8. 其他因素

相關報道^[1]還指出，吸煙、精神緊張以及應激等能增加去甲腎上腺素的釋放，導致血小板聚集力增加。

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2. 應對措施

阿司匹林抵抗的實驗室檢測，目前尚無公認能預測臨床事件方法。主要方法有：TXA2 代謝產物（包括 TXB2 及尿 11-脫氫-TXB2）測定、血小板聚集率測定和快速血小板功能檢測儀、流式細胞術、全血電阻法、血栓彈力圖及皮膚出血事件測定等。

當前尚無證據表明，對接受抗血小板治療的患者行血小板功能檢測以調整治療可使患者受益，故當前抗血小板藥物使用指南和相關共識均指出：目前不推薦常規(guī)進行血小板功能的檢測。

AR 應對措施從以下幾方面著手：

（1）對患者整體進行評估，控制其他相關因素。

例如戒煙、控制血糖、控制血脂、減肥、消除引起精神緊張的因素等。

（2）確保患者的依從性，堅持、長期、規(guī)范服藥。

（3）規(guī)范阿司匹林應用的劑量

適當增加阿司匹林的劑量。有充分的證據顯示，阿司匹林較低劑量（75 mg~325 mg/d）與較高劑量（500~1500 mg/d）相比，抗栓效果相似。故阿司匹林過高或過低劑量都無法達到抗栓治療最佳收益。

（4）盡量避免同服其他影響阿司匹林療效的藥物。

尤其是其他非類固醇類抗炎藥，如布洛芬等。

（5）藥物替代治療。

若實驗室檢查或者臨床出現阿司匹林抵抗，則可嘗試使另一種機制不同的抗血小板藥物作為替代。對阿司匹林抵抗的可換用氯吡格雷，氯吡格雷抗血小板活性是阿司匹林的 110 倍，常規(guī)應用劑量為 75 mg qd。但對氯吡格雷仍產生抵抗的患者，可考慮使用普拉格雷，其抗血小板活性是氯吡格雷的 10 倍，常用劑量為 10 mg qd。

（6）聯合抗血小板治療。

這是最重要的一點，多種機制不同的抗血小板藥物治療可在一定程度上加強抗血小板效果。

CURE 試驗、CREDO 試驗等關鍵性研究證實，阿司匹林聯合氯吡格雷能夠顯著減少急性冠脈綜合征（ACS）及 PCI 術后缺血事件發(fā)生率；目前多國家的相關指南均已將此兩聯方案作為 ACS 及 PCI 術后標準的抗血小板治療方案。

其他聯合抗血小板治療方案還有：聯用血小板膜糖蛋白 IIb/IIIa 受體拮抗劑（GPI），如阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班等。德國 ISAR 中心進行的一系列隨機研究證實，對于已接受阿司匹林+氯吡格雷治療的 ACS 患者，尤其肌鈣蛋白陽性者，GPI 可使 PCI 術后 30 天主要缺血事件風險降低 25%。

小結

阿司匹林作為抗血小板藥物，是缺血性心腦血管疾病治療的一個基石藥物，其臨床應用越來越廣泛。隨著認識不斷加深，人們對阿司匹林抵抗現象也將了解地更為透徹，并不斷完善應對措施，為患者治療制定最適宜的方案。

參考文獻

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[13] 蔣志麗等, 冠心病患者阿司匹林抵抗的性別差異. 中華老年心腦血管病雜志, 2012. 14(02).