質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是一類(lèi)作用于H+-K+-ATP酶的強(qiáng)效抑酸藥，代表藥物有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑和雷貝拉唑等。臨床上主要用于治療消化性潰瘍（PU）、胃食管反流病、胃泌素瘤、消化道出血等。

PPI廣泛應(yīng)用于臨床，短期服用不良反應(yīng)總體輕微，但也有一些不良反應(yīng)能危及患者生命，值得重視和警惕。

PPI不良反應(yīng)

1、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)： PPI最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腹痛、便秘、惡心、嘔吐等，發(fā)生率1%-4%，一般無(wú)需停藥，嚴(yán)重者需對(duì)癥治療。

肝臟損害：PPI主要通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，對(duì)肝臟有一定的毒性。

2、過(guò)敏反應(yīng)

過(guò)敏性休克：有報(bào)道稱(chēng)，1例十二指腸球部潰瘍患者，口服奧美拉唑膠囊20mg。首次服用20min后，出現(xiàn)過(guò)敏性休克癥狀，給予吸氧及腎上腺素等搶救后癥狀消失。

過(guò)敏性皮疹：曾有報(bào)道稱(chēng)，奧美拉唑可引起皮膚過(guò)敏反應(yīng)，因此服藥期間應(yīng)注意皮膚變化，發(fā)現(xiàn)皮疹時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥，皮膚病患者應(yīng)慎用奧美拉唑。

3、血壓系統(tǒng)不良反應(yīng)

白細(xì)胞減少癥：奧美拉唑引起的白細(xì)胞減少的機(jī)制有待進(jìn)一步闡明，但白細(xì)胞減少癥大多起病緩慢，初期不宜覺(jué)察，卻極易引起感染，甚至危及生命，是嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在臨床中如遇不明原因的低熱、納差等白細(xì)胞降低癥狀時(shí)，應(yīng)考慮奧美拉唑致白細(xì)胞降低的可能性，做相應(yīng)處理。

4、循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)

心悸：據(jù)報(bào)道，某患者以腦梗死收住院，當(dāng)天以應(yīng)急性潰瘍給予奧美拉唑40mg加人生理鹽水10ml靜脈注射，10min后，患者自覺(jué)心悸，心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)速，未做特殊處理，1h后漸正常。再用再出現(xiàn)上述癥狀，考慮為奧美拉唑所致。

經(jīng)過(guò)植物神經(jīng)調(diào)節(jié)，約1周后奧美拉唑引起的心悸會(huì)自然消失，給予植物神經(jīng)調(diào)節(jié)藥谷維素有助于消除該不良反應(yīng)。

5、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭疼、耳鳴、頭暈、嗜睡、失眠、焦慮、指端麻木等癥狀，嚴(yán)重者會(huì)引起共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)精神異常和意識(shí)障礙。

6、內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)

據(jù)報(bào)道，奧美拉唑可引起內(nèi)分泌不良反應(yīng)，致陽(yáng)痿、乳房增大。

7、泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)

如急性間質(zhì)性腎炎。老年、合并腎功能不全患者服用PPI，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能。

8、肌病

PPI與肌無(wú)力、肌疼、肌炎甚至出現(xiàn)橫紋肌溶解的嚴(yán)重不良反應(yīng)有關(guān)。尤其與他汀類(lèi)聯(lián)用更易發(fā)生此類(lèi)不良反應(yīng)。這可能與胃酸抑制導(dǎo)致鈣的吸收減少有關(guān)。

9、自身免疫綜合征

有報(bào)道提示PPI可能誘導(dǎo)紅斑狼瘡綜合征。

10、視力損傷

視覺(jué)損害在國(guó)內(nèi)、外已有多篇報(bào)道。研究認(rèn)為：細(xì)胞內(nèi)pH值降低可致血管收縮。PPIs因抑制H+-ATP酶，降低細(xì)胞內(nèi)pH值，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管收縮或萎縮，進(jìn)而影響視力，嚴(yán)重可致盲。

11、水腫

有報(bào)道稱(chēng)十二指腸球部潰瘍患者口服奧美拉唑膠囊后出現(xiàn)雙下肢脛前及踝關(guān)節(jié)以下水腫，停藥后自行消失，當(dāng)再次服用奧美拉唑時(shí)上述水腫癥狀重復(fù)出現(xiàn)，故可認(rèn)為特發(fā)性水腫是由于服用奧美拉唑所致。

PPI長(zhǎng)期使用的安全性

近年來(lái)出現(xiàn)了一些長(zhǎng)期服用PPI所致不良反應(yīng)的報(bào)道，這也引起了廣大醫(yī)生和藥師的重視。

1、PPI制劑與其他藥物合用引起的不良反應(yīng)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者長(zhǎng)期服用抗血小板藥物可有效預(yù)防急性冠狀動(dòng)脈綜合征再發(fā)，而抗血小板藥物可導(dǎo)致消化道黏膜破損，增加了消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。

為了降低抗血小板藥物引起的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，2008年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）／美國(guó)胃腸道疾病學(xué)會(huì)（ACG）／美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）專(zhuān)家共識(shí)建議：有消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的患者行雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用PPI。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)PPI聯(lián)合氯吡格雷引起的不良反應(yīng)發(fā)生率高于單用氯吡格雷，考慮兩者合用可能促進(jìn)了不良反應(yīng)的發(fā)生。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PPI與抗血小板藥物合用可減弱抗血小板類(lèi)藥物的活性，增加心血管事件的發(fā)生率。為此，2010年ACCF／ACG／AHA共識(shí)指出，在消化道出血風(fēng)險(xiǎn)較低時(shí)可采用H2受體阻滯劑；考慮到PPI與氯吡格雷半衰期均小于2h，兩者間隔服藥可減少心血管不良事件的發(fā)生。

2、感染風(fēng)險(xiǎn)

眾所周知，胃酸在體內(nèi)是殺滅食物中細(xì)菌的最后一道防線，除幽門(mén)螺桿菌外，多數(shù)細(xì)菌無(wú)法適應(yīng)胃內(nèi)酸性環(huán)境。

PPI可減少胃酸分泌，延長(zhǎng)胃排空時(shí)間，增加細(xì)菌進(jìn)入機(jī)體的機(jī)會(huì)，增加消化道以及全身感染的發(fā)生率，尤其是大劑量長(zhǎng)期使用的患者。常見(jiàn)感染包括難辨梭菌感染和小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，在肝硬化合并腹水患者，可增加自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。服用PPI可增加肺炎發(fā)生率。

應(yīng)用PPI發(fā)生感染的患者，治療除加用抗生素外，可短期使用硫糖鋁治療原發(fā)的消化系統(tǒng)疾病。患者長(zhǎng)期應(yīng)用PPI藥物時(shí)，應(yīng)警惕感染的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是老年和免疫力低下患者。

3、腫瘤風(fēng)險(xiǎn)

有研究發(fā)現(xiàn)，PPI會(huì)促進(jìn)G細(xì)胞分泌胃泌素，胃泌素增高可導(dǎo)致多種組織萎縮，并刺激體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞包括結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。而近年來(lái)一些大規(guī)模的研究并未發(fā)現(xiàn)服用PPI患者結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加。

雖然目前尚無(wú)直接證據(jù)表明長(zhǎng)期服用PPI可導(dǎo)致腫瘤，但可能增加其風(fēng)險(xiǎn)，也不容忽視。對(duì)于必須應(yīng)用PPI的患者，也不必因噎廢食，定期檢查可及時(shí)發(fā)現(xiàn)。

4、影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收

由于胃酸分泌受抑制，一些靠胃酸激活的消化酶如胃蛋白酶活性降低。一些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如維生素c、鐵、鎂、鈣等吸收減少，導(dǎo)致相應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不足，尤其對(duì)于合并胃炎的患者。

總結(jié)

綜上，雖然PPI不管是長(zhǎng)期和短期使用都存在一些不良反應(yīng)，但在有明確適應(yīng)癥的情況下，服用常規(guī)劑量PPI是安全的。臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格參考處方用藥指征，在給予患者PPI治療時(shí)，要衡量藥物的有效性和風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎用藥。臨床藥師需要向患者提供合理的用藥指導(dǎo)，告誡患者不要因癥狀反復(fù)發(fā)作而自行長(zhǎng)期服藥。另外，關(guān)于PPI的一些潛在不良反應(yīng)目前還存在爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步的臨床研究。

參考文獻(xiàn)：

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