宮頸癌疫苗的“第一”禁忌癥

　　受訪人：北京大學基礎醫學院免疫學系王月丹教授

　　采訪人：付東紅

　　近期，北京市開始了“9價人乳頭瘤病毒疫苗”（“宮頸癌”疫苗，即HPV疫苗）的預約接種。雖然接種費用高達近4000元（三針），私立醫院高至6000元左右，但預約接種HPV疫苗者爆滿。北京大學免疫學系王月丹教授提醒，接種HPV疫苗是存在禁忌癥的，而“第一”禁忌癥就是酵母過敏。

　　宮頸癌疫苗和疫苗的價值

　　采訪人： 您是免疫學專家，在談及疫苗禁忌癥之前，請您先介紹一下什么是疫苗及疫苗的作用。

　　王月丹：根據我國國務院2005年3月16日發布的《疫苗流通和預防接種管理條例》的規定，“疫苗，是指為了預防、控制傳染病的發生、流行，用于人體預防接種的疫苗類預防性生物制品。”從免疫學角度來說，是指特定病原體或其抗原成分制成的生物制品，能夠激發機體對相應的病原體產生特異性保護性的免疫應答，從而用于預防和保護人體不會感染相應病原體而發生疾病。疫苗的主要作用就是預防和控制傳染病。

　　采訪人：“9價人乳頭瘤病毒疫苗”中的“9價”是什么意思呢？

　　王月丹：由于人乳頭狀瘤病毒有超過100個以上的血清型，一個血清型的HPV疫苗只能預防這個血清型或者與其有交叉保護反應血清型HPV的感染。“9價”就是指，這種HPV疫苗中包含了針對9個血清型HPV感染的疫苗成分，在接種以后，可以保護機體不受這9個血清型HPV的感染。

　　HPV疫苗可以引發人體產生針對人乳頭狀瘤病毒（HPV）的保護性免疫，從而預防HPV的感染，減少由于HPV持續感染造成的子宮頸癌的發生，因而也被稱為“宮頸癌”疫苗。

　　怎樣接種才會有效？

　　采訪人：接種宮頸癌疫苗是必須的嗎？是接種一次即可，還是有時間上的要求？

　　王月丹：根據世界衛生組織的指南，接種HPV疫苗是預防宮頸癌的重要方法，因此WHO鼓勵公眾接種HPV疫苗。但是，作為預防宮頸癌的措施，接種HPV疫苗不能夠代替宮頸抹片的細胞學篩查。根據HPV疫苗的說明書，只接種一劑HPV疫苗是不足以產生足夠的抗HPV感染保護性免疫的。對于9-14歲的人群接種2劑（0，6-12個月各一次），15-45歲人群接種3劑（0，2，6個月各一次）。

　　采訪人：接種HPV疫苗有年齡限制嗎？

　　王月丹：這次在我國被有條件批準應用的9價HPV疫苗，適用的范圍是16至26歲女性，最佳的接種時間是初次性行為之前。而根據該疫苗生產企業公布的9價HPV疫苗的說明書表明，該疫苗可適用于9至45歲的人群。因為性行為是HPV的主要方式，有性行為史，那么HPV感染的風險就會增大，而9價HPV疫苗的說明書明確表示，該疫苗的接種對于接種前已經通過性行為感染的HPV無保護作用。因此，接種HPV疫苗的最佳時機和對象是沒有性行為史的青年女性。

　　接種HPV疫苗也是有禁忌的

　　采訪人：聽說接種宮頸癌疫苗也有禁忌癥，有什么禁忌癥呢？

　　王月丹：的確，這一點應該提醒女性朋友。

　　在9價HPV疫苗的說明書中，明確指出 “超敏反應，包括對酵母（疫苗的一種成分）的嚴重過敏，以及有對9價和另一種四價HPV疫苗過敏史”，都是使用該疫苗的禁忌癥。

　　采訪人：是什么樣的酵母？

　　王月丹：酵母是大家都非常熟悉的單細胞真菌，憑肉眼無法發現。但是，酵母在自然界分布廣泛，是一種兼性厭氧微生物，在有氧和無氧條件下都能夠生存，而且是一種天然發酵劑，能把糖發酵成酒精和二氧化碳，也是人類歷史上應用時間最悠久的一種微生物。

　　采訪人：這樣一個連肉眼都無法看到的微生物對人能夠產生那么大的影響嗎？

　　王月丹：這要先從HPV疫苗的成分說起。為了保證疫苗能夠引起機體產生有效的保護性免疫應答，一劑小小的“宮頸癌”疫苗中，也包含著好幾種復雜的成分。通常來說，一劑人用疫苗主要會包含抗原、佐劑、防腐劑、穩定劑、溶劑、乳化劑和雜質等主要成分。

　　其中，抗原成分是疫苗的核心成分，一般是由特定病原微生物的抗原成分制成的，具有一定的免疫原性，可以引起機體產生針對該病原體的特異性保護性免疫應答并形成免疫記憶作用，當再次遇到該病原體感染時，機體可以產生特異、有效而迅速的免疫應答，從而保護人體不受病原體的感染，避免相應傳染病的發生。

　　采訪人：佐劑在疫苗中發揮什么作用？

　　王月丹：佐劑的主要作用機制主要包括三個方面：改變抗原的物理性狀，使其難以溶解和從體內被清除，增加抗原在體內的存在時間；非特異性地刺激T、B淋巴細胞的增殖，促進免疫應答；增強抗原提呈細胞的功能，提高抗原信號提呈的效率。使用佐劑，可以大大地提升抗原引起機體產生免疫應答的能力，節約抗原的用量，在提升疫苗免疫效果的同時，降低生產的成本。

　　根據佐劑成分的不同，可以將其分為無機化合物佐劑（鋁等）、人工合成佐劑（CpG、細胞因子等）和生物性佐劑（如植物油、卡介苗等植物和細菌成分）等不同的類型，目前我國批準人體疫苗使用的佐劑一般均為含鋁的無機化合物佐劑。

　　疫苗的另一個成分是抑菌劑或者防腐劑，主要是為了避免疫苗中發生細菌的污染和增殖。

　　采訪人：疫苗中的抑菌劑或者防腐劑對人體有害嗎？

　　王月丹：疫苗是一種需要注入人體內應用的生物制品，本身是細菌的良好培養基，容易被細菌等微生物污染，但是，又不能采用高溫等物理消毒方法或者應用常規化學消毒劑，否則將會導致疫苗成分的破壞而失效。因此，疫苗中應用一定量的防腐劑是被允許的，也是必要的。

　　根據防腐劑成分的不同，一般可以分為含汞防腐劑和無汞防腐劑。雖然，二者被證明同樣的安全，但是由于汞的神經毒性和可積累效應，目前WHO也在呼吁盡量采用無汞制劑作為疫苗的防腐劑。

　　由于疫苗是一種以蛋白質為主要成分的生物制品，在體外常溫下，容易發生降價而導致免疫原性下降，所以，添加一定的蛋白質穩定劑，可以有效防止抗原成分降解，使其在有效期內具有穩定的質量和效果。

　　一般來說，疫苗是通過皮下和肌肉注射等方式進入體內的，必須依靠溶劑和乳化劑配制成液體，才能夠進行注射。此外，疫苗在生產過程中，難免會混入一定量的生產原料、中間產物或者降解代謝產物，也就是雜質。雜質雖然不是人們故意添加的，但是，其在疫苗中的出現是難以完全避免的，只能通過一定的方式，進行控制，盡量降低雜質的含量，減少不良反應的發生。

　　解構北京的9價疫苗

　　采訪人：這次在北京開放預約接種的9價HPV疫苗，都有什么成分？

　　王月丹：根據默沙東公司公布的說明書，該疫苗的主要成分包括：

　　1.抗原成分：重組HPV（包含與宮頸癌發生有關的高危血清型16，18，31，33，45，52和58型，以及與尖銳濕疣發生有關的低危血清型6和11型）衣殼蛋白2、病毒樣顆粒；

　　2.佐劑：硫羥基磷酸鋁膠體；

　　3.抑菌劑（或防腐劑）：硼酸鈉（俗稱硼砂）；

　　4.穩定劑：L-組胺酸（提高鋁佐劑疫苗的穩定性，提高疫苗對PH值的穩定性和對佐劑的吸附）；

　　5.溶劑和乳化劑：生理鹽水（氯化鈉和水）及聚山梨醇酯（常用的乳化劑）；

　　6.酵母蛋白。

　　采訪人：這里有您提到的“酵母”。

　　王月丹：酵母蛋白是一種HPV疫苗生產過程中可能殘留的雜質成分（一劑9價疫苗中含有不超過7微克的酵母蛋白）。因為目前的HPV疫苗，主要是通過基因工程的技術，將編碼HPV衣殼蛋白的基因轉入到酵母中進行生產。因為酵母菌是人類最了解的一種真核模式生物，是基因工程中最常用的真核表達體系，是生產HPV疫苗的最佳生產系統。所以，在應用酵母生產HPV疫苗時，酵母蛋白成分是HPV疫苗中難以避免的雜質成分。但是，采用一定的方式，可以將酵母蛋白的含量控制在合理的范圍之內，并且酵母蛋白還具有一定的非特異性激活人體T、B淋巴細胞的作用，可以發揮一定的佐劑效果。因此，默沙東也把酵母成分作為HPV疫苗的主要成分之一了。

　　采訪人：酵母過敏會對人體帶來哪些危害？

　　王月丹：接種HPV疫苗后，產生過敏現象，是一種應該避免發生的不良反應，輕者可以導致受種者出現皮疹等局部過敏癥狀，重者則可能引起血壓下降、休克或者支氣管平滑肌痙攣，甚至危及生命。

　　所以，對HPV疫苗的任何成分及其輔料過敏，是HPV疫苗接種的主要禁忌癥。而酵母作為HPV疫苗的主要雜質成分，也是人類常見的過敏原，因此，對酵母過敏被列為HPV疫苗接種的首要禁忌癥。

　　采訪人：哪些人容易對酵母過敏呢？怎么知道自己對酵母過敏？

　　王月丹：這個目前還沒有研究或者沒有研究結論。在預約接種“宮頸癌”疫苗前，應該首先了解自己是不是存在著對酵母等HPV疫苗成分的過敏，如果有酵母過敏的人，就不要接種HPV疫苗了。對酵母過敏的人群，可以選擇使用避孕套等其他措施，進行HPV感染及宮頸癌的預防，不僅安全，而且和接種疫苗同樣有效。

　　采訪人：還有其他的禁忌癥需要注意的嗎？

　　王月丹：HPV疫苗接種禁忌癥應該是指對該疫苗組成的所有成分存在過敏的人群，在其說明書中特別強調了酵母過敏的風險，但如果對9價疫苗的其他成分過敏，則也是該疫苗接種的禁忌癥。此外，對于懷孕或哺乳期的婦女、9歲以下的兒童、65歲以上的老年人以及使用免疫抑制的人群，也應該慎用（或者盡量避免使用） HPV 疫苗，因為其安全性及收益還尚未明確或者存在免疫效果不佳的問題。

　　文/付東紅(北京大學醫學部)