10月28日，國家藥監局發布了《關于修訂唑來膦酸注射劑說明書的公告（2021年第128號）》（以下簡稱《公告》）。據《公告》顯示，根據藥品不良反應評估結果，為進一步保障公眾用藥安全，國家藥監局決定對唑來膦酸注射劑說明書的內容進行統一修訂。

圖源：國家藥監局官網

注射用唑來膦酸、唑來膦酸注射液（1mL:1mg，4mL:4mg）

【不良反應】

●唑來膦酸的不良反應與其他雙膦酸鹽類藥物報告的不良反應相似，約在1/3患者中出現。

●最常見的不良反應是流感樣癥狀（約9%），包括骨痛（9.1%）、發熱（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒戰（2.9%）、關節痛和肌痛（約3%）、關節炎及繼發的關節腫脹。這些反應通常發生于給藥后3天內，為急性期反應，且通常在幾天內緩解。

●尿鈣分泌減少常伴有不需要治療的無癥狀血漿磷酸鹽水平降低（約20%的患者）。約3%的患者會出現無癥狀的低鈣血癥。

●已經有報道，在靜脈輸注唑來膦酸后會出現胃腸道反應，如惡心（5.8%）和嘔吐（2.6%）。小于1%的患者在輸液部位發生偶然性的局部反應，如發紅或腫脹和/或疼痛。

●在約1.5%使用唑來膦酸4mg治療的患者中報告有厭食。

●觀察到少量皮疹或瘙癢病例（低于1%）。

●與其他雙膦酸鹽類藥物一樣，在大約1%的患者中報告有結膜炎的癥狀。

根據安慰劑對照研究的綜合性分析，唑來膦酸4mg治療組的患者中約有5.2%的患者報告了重度貧血（Hb＜8.0g/dl），而安慰劑組中只有4.2%。

臨床試驗中的藥物不良反應按MedDRA系統器官分類列表如下。在各系統器官分類中，藥物不良反應按頻率分級，最常見的在先。采用下列發生率評估：

很常見：≥10%；常見：≥1%和＜10%；不常見：≥0.1%和＜1%；罕見：≥0.01%和＜0.1%；非常罕見：＜0.01%。

血液和淋巴系統

常見：貧血

不常見：血小板減少、白細胞減少癥

罕見：全血細胞減少

免疫系統

不常見：過敏反應

罕見：血管神經性水腫

神經系統

常見：頭痛、感覺錯亂

不常見：頭暈、味覺障礙、感覺遲鈍、感覺過敏和震顫

非常罕見：驚厥、感覺遲鈍和抽搐（繼發于低鈣血癥）

精神障礙

常見：睡眠失調

不常見：焦慮

罕見：精神混亂狀態

眼部

常見：結膜炎

不常見：視力模糊

罕見：葡萄膜炎

胃腸道

常見：惡心、嘔吐、食欲減退、便秘

不常見：腹瀉、腹痛、消化不良、口腔炎、口干

呼吸系統、胸部和縱膈

不常見：呼吸困難、咳嗽

罕見：間質性肺疾病（ILD）

皮膚和皮下組織

常見：多汗癥

不常見：瘙癢癥、皮疹（包括紅斑狀和斑點狀皮疹）

肌肉骨骼和結締組織

常見：骨痛、肌痛、關節痛、全身性疼痛、關節僵直

不常見：頜骨骨壞死（ONJ）、肌肉痙攣

心臟

罕見：心動過緩，心律失常（繼發于低鈣血癥）

血管

常見：高血壓

不常見：低血壓

腎臟及泌尿系統

常見：腎功能損害

不常見：急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿

罕見：獲得性范可尼綜合征

全身性疾病和給藥部位反應

常見：急性期反應、發熱、流感樣癥狀（包括疲勞、寒戰、不適感和面部潮紅）、外周水腫、乏力

不常見：注射部位反應（包括疼痛、刺激、紅腫、硬結）、胸痛、體重增加罕見：關節炎和急性期反應關節腫脹

實驗室檢查異常

很常見：低磷血癥

常見：血肌酐和血尿素氨升高、低鈣血癥

不常見：低鎂血癥、低鉀血癥

罕見：高鉀血癥、高鈉血癥

來自自發性報告和文獻病例的不良反應（頻率未知）

通過自發性報告和文獻病例檢索，唑來膦酸上市后有以下不良反應報告。由于這些反應是自愿報告的，報告來自人數不確定的人群，且原因混雜，因此不能可靠地評價這些事件的發生率（因此歸類為“未知”）或者建立與藥物暴露量的因果關系。

免疫系統：過敏反應/休克

神經系統：嗜睡

眼部：表層鞏膜炎、鞏膜炎和眼眶炎癥

心臟：心房顫動

血管：低血壓導致暈厥或循環衰竭，主要是在有潛在危險因素的患者中

呼吸系統、胸部和縱膈：支氣管痙攣

皮膚和皮下組織：蕁麻疹

肌肉骨骼和結締組織：嚴重和偶然失能性骨骼、關節和/或肌肉疼痛，頜骨骨壞死，非典型轉子下和股骨干骨折

腎臟及泌尿系統：急性腎損傷

特定的不良反應

腎功能損傷

唑來膦酸與腎功能損傷的報道有關。在對晚期惡性腫瘤骨轉移患者進行的預防骨相關事件的唑來膦酸注冊臨床試驗的安全性數據的匯集分析中，懷疑與唑來膦酸（不良反應）有關的腎功能損傷不良事件的頻率如下：多發性骨髓瘤（3.2%）、前列腺癌（3.1%）、乳腺癌（4.3%）、肺癌和其他實體瘤（3.2%）。可能會增加腎功能惡化可能性的因素包括脫水、已存在的腎損傷、唑來膦酸或其他雙膦酸鹽類藥物的多療程使用、合并使用對腎臟有害的醫藥產品或使用比目前推薦時間更短的輸注時間。在首劑或單劑量的唑來膦酸給藥的患者中，有腎功能惡化，進展至腎衰竭和需要透析的報道。

骨壞死

雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸）用藥患者中有骨壞死病例報告（主要是頜骨，但也有其他解剖部位包括髖部、股骨和外耳道的報告），大多數此類患者伴有包括骨髓炎在內的局部感染癥狀。這些病例主要發生在拔牙或其他口腔外科治療后。頜骨骨壞死的發生有多種危險因素存在，包括癌癥疾病本身、合并治療（如化療、抗血管生成藥物、放射治療和皮質激素藥物）與并發癥（如貧血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病）。治療過程中應盡量避免口腔外科治療以免恢復期延長。數據表明，某些腫瘤（晚期乳腺癌、多發性骨髓瘤）的頜骨骨壞死發生率更高。

非典型股骨骨折

雙膦酸鹽類藥物用藥患者中有罕見的非典型轉子下和股骨干骨折報告。

急性期反應

這一不良反應由一系列癥狀組成，包括發熱、疲乏、骨痛、寒戰、流感樣癥狀和關節炎及繼發的關節腫脹。發生時間常在唑來膦酸輸注后3天內，這些癥狀通常在幾天內緩解。

安全性特征總結

在批準的適應證中，接受唑來膦酸治療的患者所報告的最嚴重的不良反應是：過敏性反應、眼部不良事件、頜骨骨壞死、非典型股骨骨折、心房顫動、腎功能損傷、急性期反應和低鈣血癥。

唑來膦酸注射液（100mL:4mg）、注射用唑來膦酸濃溶液

【不良反應】

●“來自自發性報告和文獻病例的不良反應（頻率未知）”下應包括：

肌肉骨骼和結締組織疾病：頜骨骨壞死

腎臟和泌尿系統疾病：急性腎損傷

●“特定的不良反應”下應包括：

非典型股骨骨折

雙膦酸鹽類藥物用藥患者中有罕見的非典型轉子下和股骨干骨折報告。

唑來膦酸注射液（100mL:5mg）

【不良反應】

上市后經驗

●肌肉骨骼和結締組織疾病：非典型轉子下和股骨干骨折。