頭孢他啶/阿維巴坦（ceftazidime and avibactam）是由頭孢他啶和阿維巴坦組成的新型酶抑制劑合劑。

頭孢他啶是第三代頭孢菌素，通過與細菌細胞中的青霉素結合蛋白（PBPs）相結合抑制細胞壁合成從而殺滅細菌。

阿維巴坦是一種新型β-內酰胺酶抑制劑，通過酰胺鍵與親核進攻的β-內酰胺酶絲氨酸開環形成共價結合物，得到穩定的酶-抑制劑復合體，能有效阻止頭孢他啶被碳青霉烯酶（KPC酶）水解失活，保護頭孢他啶對多種產KPC酶腸桿菌科菌株的抗菌活性。

頭孢他啶/阿維巴坦覆蓋碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌（CRKP）等常見耐藥革蘭陰性菌感染。

一、頭孢他啶/阿維巴坦適應證

1、復雜性腹腔內感染（cIAI）：適用于聯合甲硝唑治療 18 歲及以上患者中由下列對本品敏感的革蘭陰性菌引起的cIAI：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、陰溝腸桿菌、產酸克雷伯菌、弗氏檸檬酸桿菌復合體和銅綠假單胞菌。

2、醫院獲得性肺炎（HAP）和呼吸機相關性肺炎（VAP）：適用于治療 18 歲及以上患者中由下列對本品敏感的革蘭陰性菌引起的HAP和VAP：肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、粘質沙雷菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌。

3、在治療方案選擇有限的成人患者中治療由下列對本品敏感的革蘭陰性菌引起的感染：肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌和銅綠假單胞菌。

二、頭孢他啶/阿維巴坦用法用量

三、頭孢他啶/阿維巴坦作用機制

頭孢他啶與PBPs結合后可抑制細菌細胞壁肽聚糖合成，導致細菌細胞裂解和死亡。阿維巴坦是一種非β-內酰胺類β-內酰胺酶抑制劑，與酶形成不易水解的共價加合物后起作用。阿維巴坦可抑制 Ambler A 類和 C 類β-內酰胺酶和某些 D 類β-內酰胺酶，包括超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）、KPC 和 OXA-48 酶，以及 AmpC 酶。阿維巴坦不會抑制 B 類酶（金屬β-內酰胺酶），并且不能抑制多種 D 類酶。

四、頭孢他啶/阿維巴坦抗菌活性

1、頭孢他啶/阿維巴坦對產KPC酶腸桿菌科菌株有較高敏感性。

臨床用藥評價公眾號提示：根據2022 年CLSI 的M100-S32，頭孢他啶/阿維巴坦對腸桿菌科和銅綠假單胞菌的藥敏折點為：敏感S≤8/4 mg/L，耐藥R≥16/4 mg/L，更多數據關注臨床用藥評價公眾號，搜索2022版CLSI藥敏折點。

2、碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌（CRE）、碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌（CRPA）和碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌（CRAB）等泛耐藥（XDR）革蘭陰性菌普遍具有包括膜孔蛋白缺失、外排泵高表達、PBPs點位突變、產酶等多種復雜耐藥機制。

臨床用藥評價公眾號提示：由于CRAB存在PBPs點位突變，并以產D 類OXA 酶為主，尤其我國CRAB是以產OXA-23和OXA-24酶為主，而頭孢他啶/阿維巴坦只對少數產OXA-48 和OXA-51 酶的CRAB可能有效，因此不建議應用頭孢他啶/阿維巴坦進行CRAB抗感染治療。

五、頭孢他啶/阿維巴坦臨床應用

1、肺部感染

支氣管上皮內襯液與血漿中頭孢他啶 Cmax和 AUC0-tau的平均比值分別為 26% 和 31%。阿維巴坦 Cmax和 AUC0-tau的平均比值為 35%。盡管如此，臨床研究結果提示，頭孢他啶/阿維巴坦靜脈單藥治療HAP和VAP患者的抗感染有效率高達95%以上。

2、腹腔感染

RECLAIM 研究結果顯示，頭孢他啶/阿維巴坦與美羅培南治療cIAI的臨床治愈率無明顯差異。頭孢他啶/阿維巴坦對多重耐藥（MDR）或XDR革蘭陰性桿菌導致的腹腔感染具有良好臨床療效。

3、血流感染

一項針對CRKP血流感染的回顧性研究結果發現，與其他治療方案相比（碳青霉烯類+氨基糖苷類、碳青霉烯類+黏菌素等），頭孢他啶/阿維巴坦明顯提高CRKP血流感染患者的30 d臨床治療成功率和90 d生存率，抗感染療效顯著。

4、尿路感染

RECAPTURE 研究結果顯示：復雜性尿路感染者（包括急性腎盂腎炎），頭孢他啶/阿維巴坦治療5 d 時患者的癥狀緩解率為70.2% 對比多尼培南的66.2%，而綜合癥狀緩解率/療效判定（TOC）時微生物學清除率的結果為71.2%對比多尼培南的64.5%，提示頭孢他啶/阿維巴坦是復雜性尿路感染經驗性治療時的選擇之一。

5、顱內感染

頭孢他啶很少透過完整的血腦屏障。但如果出現腦膜炎癥，腦脊液（CSF）中頭孢他啶的濃度可達 4-20 mg/L 或更高。研究發現，在有腦膜炎癥的兔中，頭孢他啶和阿維巴坦的 CSF 暴露量分別為血漿中 AUC 的 43% 和 38%。

6、混合感染

CRACKLE研究結果顯示：CRKP和其他腸桿菌細菌感染者，頭孢他啶/阿維巴坦治療第30天，患者的死亡率顯著低于多黏菌素，調整后的全因住院死亡率分別為9%和32%（P=0.001）。

六、頭孢他啶/阿維巴坦PK/PD特點

1、頭孢他啶與血漿蛋白結合率<10%，阿維巴坦的人血漿蛋白結合率5.7%-8.2%。

2、50%的fT>MIC（體內游離藥物濃度超過MIC的時間占給藥間隔時間的百分數）能有效預測頭孢他啶殺菌活性。阿維巴坦高于抑制β-內酰胺酶所需閾值濃度（CT）的時間百分比（%fT>CT）是抗菌活性的最佳相關參數。當MICs≤16 mg/L時，頭孢他啶/阿維巴坦可獲得90%的50%fT>MIC。

3、成年健康男性受試者單次靜脈注射頭孢他啶/阿維巴坦2.5 g，2 h后頭孢他啶和阿維巴坦分別達到最大血漿濃度（Cmax）88.1 μg/ml、15.2 μg/ml，給藥后第4天達到藥代動力學穩態。

4、肝功能損傷、老年人頭孢他啶/阿維巴坦無需調整劑量（臨床用藥評價公眾號提示：頭孢他啶和阿維巴坦均主要通過腎臟排泄）。

5、頭孢他啶/阿維巴坦靜脈用藥無需給予負荷劑量，但用藥過程中需要根據患者肌酐清除率調整給藥劑量。

七、頭孢他啶/阿維巴坦不良反應

最常見的不良反應主要包括腹瀉、惡心、頭痛、嘔吐和發熱等。

八、頭孢他啶/阿維巴坦聯合用藥問題

1、頭孢他啶/阿維巴坦的臨床用藥目前以單藥治療為主。

2、頭孢他啶/阿維巴坦聯合磷霉素可將CRKP的MIC降至敏感折點以下。聯合厄他培南或替加環素可將產OXA-48 酶肺炎克雷伯菌的MIC 降至敏感折點以下，表現出較強的協同效應。

3、頭孢他啶/阿維巴坦聯合美羅培南、阿米卡星、氨曲南（特別針對部分金屬酶）、多黏菌素或磷霉素可使其對CRKP的MIC下降至1/4，對CRPA的MIC下降至1/2。

4、也有研究顯示體外聯合用藥，頭孢他啶/阿維巴坦與甲硝唑、左氧氟沙星、萬古霉素、利奈唑胺、妥布霉素（臨床用藥評價公眾號提示：不確定）、多黏菌素（注意：有的研究提示MIC下降）和替加環素（注意：有的研究提示MIC下降）無協同或拮抗作用。

九、頭孢他啶/阿維巴坦耐藥問題

1、可能的耐藥機制包括突變性或獲得性PBPs、外膜通透性降低、主動外排機制以及β-內酰胺酶對阿維巴坦的抑制作用耐受而導致頭孢他啶水解。

2、銅綠假單胞菌對頭孢他啶/阿維巴坦耐藥率為7.2%（其中CRPA為17.4%，數據依據2022年CHINET），鮑曼不動桿菌的耐藥率超過50%。（臨床用藥評價公眾號提示：β-內酰胺酶相關的氨基酸替換是導致其耐藥的主要機制，膜孔蛋白氨基酸替換和外排泵也發揮了重要作用）。

（1）頭孢他啶/阿維巴坦臨床應用中的若干問題. 中華醫學雜志, 2021, 101(41):3365-3370.

（2）Ceftazidime?avibactam: a review in the treatment of serious gram?negative bacterial infections. Drugs, 2018, 78(6): 675?692.

（3）頭孢他啶/阿維巴坦藥品說明書.