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痛風的治療藥物及治療策略要點(2023版)

2023/11/13 9:47:02來源:臨床用藥評價

痛風是一種單鈉尿酸鹽(MSU)沉積在關節所致的晶體相關性關節病,其與嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關。除關節損害,痛風患者亦可伴發腎臟病變及其他代謝綜合征的表現,如高脂血癥、高血壓、糖尿病、冠心病等。


01

痛風的診斷




應用較廣泛的是1977年美國風濕病學會制訂的痛風分類標準:滿足下述第1條、第2條或第3條中任意一條即可診斷為痛風

(1)關節液中有特異性尿酸鹽結晶;

(2)化學方法或偏振光顯微鏡證實痛風石中含尿酸鹽結晶;

(3)符合下述標準中的6條或6條以上:

①急性關節炎發作>1次;

②炎癥反應在1d內達高峰;

③單關節炎發作;

④可見關節發紅;

⑤第一跖趾關節疼痛或腫脹;

⑥單側第一跖趾關節受累;

⑦單側跗骨關節受累;

⑧可疑痛風石;

⑨高尿酸血癥;

⑩不對稱關節內腫脹(X線片證實);

?無骨侵蝕的骨皮質下囊腫(X線片證實);

?關節炎發作時關節液微生物培養陰性。


02

痛風的治療方案及原則




物治療

痛風非藥物治療的總體原則是生活方式的管理,首先是飲食控制、減少飲酒、運動、肥胖者減輕體重等;其次是控制痛風相關伴發病及危險因素,如高脂血癥、高血壓、高血糖、肥胖和吸煙。

飲食方面需限制高嘌呤的動物性食品,如動物內臟、貝殼和沙丁魚等,減少中等量嘌呤食品的攝入。除了酒類,含有高果糖漿的飲料亦會導致血尿酸升高,應限制飲用。無論疾病活動與否,不推薦痛風患者補充維生素C制劑,并且需強調的是,飲食控制不能代替降尿酸藥物治療。

(二)降尿酸藥物治療

1、降尿酸治療的指征:

1痛風性關節炎發作≥2次

2或痛風性關節炎發作1次且同時合并下述任意一項:年齡<40歲、血尿酸>480 μmol/L、有痛風石或關節腔尿酸鹽沉積證據、尿酸性腎石癥或腎功能損害(eGFR<90 ml/min)、高血壓、糖耐量異常或糖尿病、血脂紊亂、肥胖、冠心病、卒中、心功能不全;應立即開始降尿酸治療。

2、降尿酸治療的時機:

因血尿酸波動可導致痛風急性發作,既往大多數痛風指南均不建議在痛風急性發作期開始時使用降尿酸藥物,須在抗炎、鎮痛治療2周后再酌情使用

亦有部分痛風指南提出,在足量抗炎、鎮痛藥應用下,允許在痛風急性期進行降尿酸治療,但該建議的依據來自小樣本的隨機對照研究,推薦級別弱,尚未被國內外學者普遍接受。如果在穩定的降尿酸治療過程中出現痛風急性發作,則無須停用降尿酸藥物,可同時進行抗炎、鎮痛治療。

3降尿酸治療的目標和療程:

痛風患者降尿酸治療目標為血尿酸<360 μmol/L,并長期維持;若患者已出現痛風石、慢性痛風性關節炎或痛風性關節炎頻繁發作,降尿酸治療目標為血尿酸<300 μmol/L,直至痛風石完全溶解且關節炎頻繁發作癥狀改善,可將治療目標改為血尿酸<360 μmol/L,并長期維持。

因人體中正常的尿酸水平有其重要的生理功能,血尿酸過低可能增加阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病的風險。因此建議,降尿酸治療時血尿酸不低于180 μmol/L。

4、降尿酸治療:

降尿酸藥物的選擇需個體化。目前國內常用的降尿酸藥物包括抑制尿酸合成(別嘌醇和非布司他)促進尿酸排泄(苯溴馬隆)兩類。別嘌醇和非布司他均是通過抑制黃嘌呤氧化酶活性,減少尿酸合成,從而降低血尿酸水平;而苯溴馬隆則通過抑制腎小管尿酸轉運蛋白-1,抑制腎小管尿酸重吸收而促進尿酸排泄,降低血尿酸水平。

(1)別嘌醇(一線):

成人初始劑量50~100 mg/d,每4周左右監測血尿酸水平1次,未達標者每次可遞增50~100 mg,最大劑量600 mg/d,分3次口服。臨床用藥評價公眾號:別嘌醇這個用法和藥品說明書有出入。

腎功能不全者需謹慎,起始劑量每日不超過1.5 mg/eGFR,緩慢增加劑量,嚴密監測皮膚改變及腎功能。eGFR為15~45 ml/min者推薦劑量為50~100 mg/d;eGFR<15 ml/min者禁用

由于HLA-B*5801基因陽性是應用別嘌醇發生不良反應的危險因素,建議如條件允許,治療前行HLA-B*5801基因檢測。

(2)非布司他:

初始劑量20~40 mg/d,每4周左右評估血尿酸水平,不達標者可逐漸遞增劑量,最大劑量80 mg/d。

輕中度腎功能不全(eGFR≥30 ml/min)者無須調整劑量,重度腎功能不全(eGFR<30 ml/min)者慎用

基于非布司他和別嘌醇用于合并心血管疾病痛風患者中的心血管安全性(CARES)研究,非布司他可增加合并心血管疾病的痛風患者的死亡風險,雖然目前尚無定論,但對有心血管疾病病史或新發心血管疾病者,需謹慎使用并隨訪監測,警惕心血管事件的發生

(3)苯溴馬隆:

成人起始劑量25~50 mg/d,每4周左右監測血尿酸水平,若不達標,則緩慢遞增劑量至75~100 mg/d。臨床用藥評價公眾號:苯溴馬隆這個用法和藥品說明書有出入。

可用于輕中度腎功能異常或腎移植患者,eGFR為 20~60 ml/min者推薦劑量不超過50 mg/d;eGFR<20 ml/min或尿酸性腎石癥患者禁用

③對使用促尿酸排泄藥物是否需要堿化尿液仍有爭議,2020年美國風濕病學會痛風管理指南不建議堿化尿液治療。國內專家建議視個體情況而定,若患者合并尿酸性腎結石,和/或尿pH值小于5,依然建議給予適當堿化尿液治療,并且需要監測尿pH值。

(4)其他降尿酸藥物:

對難治性痛風、其他藥物療效不佳或存在禁忌證、血液系統惡性腫瘤或放化療所致的急性血尿酸顯著升高,可考慮使用尿酸酶,包括拉布立酶(rasburicase)和普瑞凱希(pegloticase),目前國內均未上市,不建議將其作為一線用藥。

新型降尿酸藥物RDEA594(lesinurad,臨床用藥評價公眾號翻譯為雷西那德),通過抑制腎小管尿酸轉運蛋白-1和有機酸轉運子發揮作用,用于單一足量使用黃嘌呤氧化酶抑制劑治療仍不能達標的痛風患者,可與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯合使用。目前該藥尚未在國內上市。


03

急性期治療




急性期治療原則是快速控制關節炎癥和疼痛。急性期應臥床休息,抬高患肢,最好在發作24h內開始應用控制急性炎癥的藥物。一線治療藥物有秋水仙堿和非甾體抗炎藥,當存在治療禁忌或治療效果不佳時,亦可考慮短期應用糖皮質激素抗炎治療。若單藥治療效果不佳,可選擇上述藥物聯合治療。對上述藥物不耐受或有禁忌時,國外亦有使用IL-1受體拮抗劑作為二線痛風急性發作期的治療。

目前無證據支持弱阿片類、阿片類止痛藥物對痛風急性發作有效

(1秋水仙堿:

建議應用低劑量秋水仙堿,首劑1 mg,1h后增加0.5 mg,12h后按照0.5 mg,1~3次/d。最宜在痛風急性發作12h內開始用藥,超過36h效果明顯下降。

當eGFR為30~60 ml/min時,秋水仙堿最大劑量0.5 mg/d;eGFR為15~30 ml/min時,秋水仙堿最大劑量每兩天0.5 mg;eGFR<15 ml/min者或透析患者禁用

秋水仙堿可能出現胃腸道不良反應,如腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐,同時可能出現肝、腎損害及骨髓抑制,應定期監測肝腎功能及血常規

使用強效P-糖蛋白和/或CYP3A4抑制劑(如環孢素A或克拉霉素)的患者禁用秋水仙堿。

(2)非甾體抗炎藥:

①痛風急性發作應盡早應用足量非甾體抗炎藥的速效劑型,主要包括非特異性環氧化酶(COX)抑制劑(如雙氯芬酸、醋氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生、洛索洛芬、美洛昔康、吡羅昔康)和特異性COX-2抑制劑(如依托考昔、艾瑞昔布、塞來昔布)。

非特異性COX抑制劑需注意消化道潰瘍、出血、穿孔等胃腸道風險;特異性COX-2抑制劑的胃腸道風險較非特異性COX抑制劑降低50%左右,但活動性消化道出血、穿孔仍是用藥禁忌。此外,非甾體抗炎藥亦可出現腎損害,注意監測腎功能;腎功能異常者應充分水化,并監測腎功能,eGFR<30 ml/min且未行透析者不宜使用。特異性COX-2抑制劑亦可能增加心血管事件發生風險,高風險人群應用須謹慎。

(3糖皮質激素:

主要用于急性痛風發作伴全身癥狀、或秋水仙堿和非甾體抗炎藥無效或使用禁忌、或腎功能不全者

一般推薦潑尼松0.5 mg/kg/d連續用藥5~10 d停藥,或用藥2~5 d后逐漸減量,總療程7~10 d,不宜長期使用。

若痛風急性發作累及大關節時,或口服治療效果差,可給予關節腔內或肌肉注射糖皮質激素,如復方倍他米松和曲安奈德,但需排除關節感染,并避免短期內反復注射。

應用糖皮質激素注意高血壓、高血糖、高血脂、水鈉潴留、感染、胃腸道出血、骨質疏松等不良反應。


04

痛風急性發作預防治療




降尿酸治療期間易導致反復出現急性發作癥狀,可給予預防治療。在初始降尿酸治療的3~6個月,口服小劑量秋水仙堿0.5 mg,1~2次/d。當秋水仙堿無效或存在用藥禁忌時,考慮低劑量非甾體抗炎藥作為預防性治療。上述兩藥使用存在禁忌或療效不佳時,亦可應用小劑量潑尼松(5~10 mg/d)預防發作,但應注意糖皮質激素長期應用的副作用。

目前有研究認為,采用小劑量起始、緩慢滴定的藥物降尿酸方案,明顯減少痛風發作,可代替藥物預防治療。


05

其他治療




1、慢性尿酸鹽腎病:

一旦確診即開始非藥物治療,療效不佳者根據尿酸水平及合并癥開始藥物治療。出現腎功能損害(G2期及以上)、尿酸性腎石癥患者,血尿酸>480 μmol/L即開始降尿酸治療,血尿酸治療目標值<360 μmol/L。注意避免使用有可能損害腎臟的藥物。

2、尿酸性腎結石:

直徑小于0.5~1.0 cm,且未導致尿路梗阻、感染或疼痛等癥狀的患者,可考慮一般療法,增加液體攝入、限制高嘌呤飲食及適當運動,同時可給予堿化尿液治療,維持尿pH值6.2~6.9;若>1.0 cm和/或出現尿路梗阻、感染或疼痛等癥狀,可酌情采用排石療法、體外沖擊波碎石和/或手術治療。

3、痛風石:

經積極治療,血尿酸降至300 μmol/L以下維持6個月以上,部分痛風石可逐漸溶解、縮小。對痛風石較大,壓迫神經或皮膚表面破潰,久治不愈者可考慮手術治療,但患者術后仍須接受規范化綜合治療。


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