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常見藥源性疾病介紹、診斷及治療!

2017/12/18 15:46:20來源:合理用藥百科
藥源性疾病

藥源性疾病是由藥物誘發的疾病,屬于醫源性疾病的一種。具體是指在預防、診斷、治療或調節生理功能過程中出現與用藥有關的人體功能異常或組織損傷所引起的一系列臨床癥狀。

一、引起藥源性疾病的因素

(一)患者的因素

年齡因素 (老、幼、嬰)


嬰幼兒肝、腎功能較差,藥物代謝酶活性不足,腎的濾過及分泌功能較低,影響藥物的代謝消除。。加以嬰幼兒的血漿蛋白結合藥物的能力低,其血漿游離藥物濃度較高,容易發生藥源性疾病。如灰嬰綜合癥。


老年人容易發生藥源性疾病是由于肝、腎功能降低導致藥物的代謝清除率降低,使藥物的半衰期延長;如老年人應用普荼洛爾,因肝功能減退和血漿蛋白含量降低,可誘發頭痛、眩暈、低血壓等不良反應。

性別因素


女性的生理因素與男性不同,婦女在月經期或妊娠期,對瀉藥和刺激性強的藥物敏感,有引起月經過多、流產或早產的危險。藥物的吸收、代謝受月經期的影響,常規劑量的避孕藥和地西泮,在月經期服用則藥理效應更強

遺傳因素


異煙肼的代謝酶N-乙酰轉移酶,個體間差異很大。慢乙酰化者服用后,異煙肼的半衰期為2~4.5h,血漿濃度為5μg/ml;快乙酰化者服用后,則分別為45~110min及1μg/ml。慢乙酰化型在黃種人中約占10%~20%,在美國白人及黑人中約占50%。


苯妥英鈉由羥化酶代謝。在羥化酶正常人群中的半衰期為30~40h。正常人的日劑量為600mg;而羥化酶缺乏者300mg/d即可引起明顯的神經毒性。


膽堿酯酶有遺傳性缺陷的患者。在用去極化型神經肌肉阻斷劑琥珀膽堿時不能及時分解琥珀膽堿,用藥后機體產生長時間的肌肉松弛,可產生呼吸暫停,甚至達數小時。

基礎疾病因素


疾病既可以改變藥物的藥效學也能影響藥物的藥代動力學。慢性肝病、腎病患者,由于藥物的代謝和清除率降低,血藥濃度增高、半衰期延長,容易出現藥糠性疾病。腎病患者由于清除減慢,服用映喃妥因后,血藥濃度升高,可引起周圍神經炎。肝病患者由于肝功能減退,可使主要通過肝臟代謝的藥物血藥濃度升高,引起藥源性疾病。例如,肝硬化患者使用利多卡因,可引起嚴重中樞神經系統疾病。

過敏反應


過敏體質患者使用常規劑量或極小量的藥品,就能出現劇烈的免疫反應,使細胞釋放組膠、5-羥色胺、緩激肽、慢反應物等介質,導致一系列呼吸道、心血管系統、皮膚黏膜及胃腸道的過敏反應。

不良生活方式


飲酒可加速某些藥物的代謝轉化,使其療效降低。少量飲酒可使消化道血管擴張增加藥物的吸收,導致不良反應。再如,口服避孕藥或絕經期后激素替代療法所致的心肌梗死,在吸煙的婦女中發生的危險性加大。

(二)藥物因素

與藥理作用有關的因素


不良反應、藥物過量、毒性反應、繼發反應、后遺效應、致癌、致畸、致突變作用均可能引起藥源性疾病。

藥物相互作用因素


(1)藥物配伍變化

兩種或兩種以上的注射劑混合時,可發生某此物理或化學反應而產生沉淀。值得注意的是,有時沉淀不明顯,也可導致嚴重ADR發生。如氫化可的松注射液用50%乙醇做溶劑,當與其他注射劑混合時,由于乙醇被稀釋,氫化可的松可析出不易察覺的沉淀,引起不良反應。


(2)藥動學的相互作用

①影響吸收(影響胃排空)


②影響分布(如氟西汀與血漿蛋白的結合力強,可使同服的華法林或洋地黃毒苷游離型濃度升高,超出安全范圍)


③影響代謝(誘導或抑制肝藥酶)


④影響排泄(競爭腎小管排泌作用)


(3)藥效學的相互作用

①改變組織或受體的敏感性(如排何利尿藥增加心臟對強心苷的敏感性。)


②對受體以外部位的影響(如麻醉性鎮痛藥、乙醇、抗組膠藥、抗抑郁藥、抗驚厥藥可加強催眠藥的作用)

藥物制劑因素


(1)藥品賦形劑、溶劑、穩定劑或染色劑等因素

①膠囊中色素常可引起固定性藥疹;


2006年我國發生的"亮菌甲素"事件是由于用二甘醇代替丙二醇造成的。


(2)藥物副產物、分解產物所致的藥源性疾病

①阿司匹林中的副產物,乙酰水楊酰水楊酸和乙酰水楊酸酐能引起哮喘、慢性蕁麻疹等藥源性疾病,據報道其發生率約為4%。


②阿司匹林的制劑標準中,游離水楊酸的限度為<0.05%,但由于運輸、儲藏的原因,游離水楊酸的含量可達0.97%。使用這種分解產物高的阿司匹林,能夠引起腹痛。


③散瞳藥和縮瞳藥,常會引起慢性濾泡性結膜炎,其原因為配制眼藥過程中pH值的改變影響了該藥的穩定性,產生分解產物直接刺激組織,逐漸形成慢性結膜炎。


阿托品和毛果蕓香堿分解產物都有刺激性。


④從靜脈注射用高純度蔗糖及甜菜糖中,都可分離出多糖類化合物,其含量為10~100μg/g。輸注此種原料藥制成的轉化糖溶液,偶可觀察到的過敏樣反應可能與此物有關。


(3)污染物、異物所致的藥源性疾病

由于污染物引起的藥源性疾病以生化制品及生物制品較多,如:


①血液制品:引起的艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎。


②輸液中顆粒物:引起的藥源性疾病主要有肺部異物肉芽腫。

藥物的使用


藥物性損害尚與藥物使用不當有關。


用藥劑量過大,療程過長,滴注速度過快,用藥途徑錯誤,重復用藥,忽視用藥注意事項和禁忌證等均可誘發藥物性損害。


例如,慶大霉素的神經肌肉阻滯作用與其血藥濃度有關,故中國藥典規定該藥用于肌內注射或靜脈滴注,不得靜脈注射,如果直接靜脈注射則易引起呼吸抑制。




二、常見藥源性疾病

藥源性胃腸道疾病


導致消化道潰瘍及出血:

非甾體抗炎藥、呋塞米、依他尼酸、利血平、吡喹酮、維生素D。


導致惡心嘔吐:

導致硫酸亞鐵、抗酸藥、丙戊酸鈉、氨茶堿、吡喹酮、抗腫瘤藥(如氮芥、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等)。


導致腸蠕動減慢甚至腸麻痹:

導致抗膽堿藥(阿托品、東莨菪堿)、抗精神病藥(氯丙嗪、氯氮平)、抗抑郁癥(丙咪嗪、阿米替林)、抗組胺藥(氯苯那敏)。

藥源性肝臟疾病


是最主要的藥源性疾病之一。成為藥品審批失敗、增加警示以及撤市的主要原因。它是歐美國家急性肝衰竭(ALF)的主要原因,而ALF已經成為歐美國家肝移植重要原因之一。發生多具不可預測性,住院患者約1%可發生藥物性肝損傷,實際發生數至少為報道的16倍。藥源性肝損害多有一定的潛伏期,用藥2周內發病者占50%-70%。

藥源性肝疾病常見藥物包括:

咪唑類抗真菌藥:

酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、灰黃霉素有肝衰竭的報道;


抗結核藥:

抗結異煙肼、對氨基水楊酸、利福平、吡嗪酰胺等;


HMG-CoA還原酶抑制劑類藥:

HM洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等;


非甾體類解熱鎮痛消炎藥:

非甾對乙酰氨基酚、吡羅昔康、雙氯芬酸、舒林酸;


沙坦類抗高血壓藥:

沙坦氯沙坦等。


抗癲癇/驚厥藥物:

抗癲苯妥英鈉、丙戊酸鈉、卡馬西平;


麻醉劑:

麻醉氟烷、異氟烷;


胰島素增敏劑:

胰島曲格列酮、比格列酮、羅格列酮


其它:

其它拉貝洛爾、煙酸、丙硫氧嘧啶、奎尼丁、乙醇、甲基多巴

藥源性腎損害


氨基糖苷類

在腎皮質中濃度高,殘留時間長,致腎小球濾過率下降,腎近曲小管呈退行性病變;主要引起非少尿型急性腎衰竭、低鉀血癥和低鎂血癥:除與療程和總藥量密切相關外,年齡超過60歲、血容量減少、代謝性中毒、有肝病、低血鉀或同用頭抱菌素均為危險因素。

腎毒性大小的順序為:

新霉素>阿米卡星>慶大霉素>妥布霉素>奈替米星>鏈霉素。


阿昔洛韋誘因:

高濃度快速滴注、失水患者大劑量口服;


機制:阿昔洛韋水溶性差、輸液過少而析出結晶,阻塞腎小管、腎小球,造成腎衰竭;


注意事項:腎功能不正常的患者和嬰兒,需減少藥量。


非甾體抗炎藥藥物包括:

丙酸衍生物類(如布洛芬)、吲哚乙酸衍生物類(如吲哚美辛)、吡唑酮衍生物(如羥基保泰松)及水楊酸類(如阿司匹林)。原因:抑制腎臟的環氧酶,從而使前列腺素合成障礙,遂引起多種腎損害,如腎小球濾過率下降、急性腎衰竭、鈉潴留或尿潴留等。


血管收縮藥:

去甲腎上腺素、甲氧胺、苯腎上腺素等;原因:因可產生腎血管痙攣而致急性腎衰竭、少尿或無尿。


順鉑原因:

順鉑原于近端小管被濃縮,損傷各級腎小管;可發生尿酶增高,失鉀、失鎂和腎小管壞死.呈劑量依賴性;順鉑引起的腎損害一般是可逆的,但大劑量或連續用也可產生不可逆性腎小管壞死。注意事項:順鉑持續緩慢滴注,并在輸注前、后12h給予加氯化鉀的足量的生理鹽水和呋塞米,使尿量保持不少于100ml/h,可降低順鉑所致腎小管壞死的發生率。


含有馬兜鈴酸的中藥:

含有主要特點是腎間質纖維化,可表現為急、慢性腎衰竭。以慢性腎衰竭最為多見。


其他:

頭孢菌素類(一、二代)、磺胺類、喹諾酮類、四環素類、兩性霉素B、多黏菌素;


含汞制劑、白消安、利福平、糖皮質激素、促皮質激素、甲睪酮、苯丙酸諾龍、丙酸睪酮、環孢菌素A、利尿劑、造影劑等。

藥源性血液系統損害


可引起再生障礙性貧血:

氯霉素、非甾體抗炎藥(保泰松、吲哚美辛、阿司匹林、對乙酰氨基酚)、磺胺類(磺胺異噁唑、復方磺胺甲噁唑)、甲亢治療藥 (甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶、卡比馬唑)、抗腫瘤藥(環磷酰胺、甲氨蝶呤等)。 


引起粒細胞減少癥的藥物有:

引起磺胺類、氯霉素、非甾體抗炎藥(復方阿司匹林、吲哚美辛)、甲亢治療藥 (甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶)、銻制劑、異煙肼、氯氮平。


引起溶血性貧血的藥物有:

引起磺胺類、氯丙嗪、非甾、苯妥英鈉、維生素K;異煙肼、抗結核(利福平、對氨基水楊酸)、抗瘧疾(氯喹、阿的平、伯氨喹)、氨苯砜


引起血小板減少癥的藥物:

引起抗腫瘤藥(阿糖胞昔、環磷酰胺、白消安、甲氨蝶呤、巰嘌呤等)、氫氯噻嗪


引起血小板減少性紫癜:

引起如利福平、阿苯達唑等。

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氯霉素:再障、粒細胞減少;
磺胺類:再障、溶血性貧血、粒細胞減少;
非甾體抗炎藥:胃腸道損害、腎損害、再障、溶血、粒細胞減少。

藥源性神經系統疾病


引起錐體外系反應的藥物:

氯丙嗪及衍生物、氟哌啶醇、五氟利多、碳酸鋰;利血平、甲基多巴;左旋多巴、甲氧氯普胺、吡羅昔康。


引起癲癇發作的藥物:

引起中樞神經興奮藥物中的哌甲酯、茶堿、咖啡因、安非他明、可卡因、麻黃堿等;幾乎所有的抗精神病藥;抗抑郁藥:丙米嗪及馬普替林;抗心律失常藥:如利多卡因、美西律,抗菌藥:如異煙肼、兩性霉素B等;抗瘧藥:如氯喹、乙胺嘧啶、奎寧。此外抗組胺藥、驅蟲藥、麻醉藥、抗腫瘤藥都可能引起癲癇發作。


可引起聽神經障礙(主要為耳聾):

可引氨基糖苷類、抗瘧藥(氯喹、奎寧)、水楊酸類、依他尼酸等。

藥源性高血壓


藥源性高血壓在臨床上分兩類

Ⅰ型藥源性高血壓常突然起病,發作時除出現血壓增高外,還伴有頭痛、震顫和心絞痛等表現,癥狀一般持續數分鐘至數小時。


Ⅱ型藥源性高血壓表現為逐漸起病,發作時除血壓升高外,還伴有腦、心和腎臟等器官嚴重損害,嚴重時可并發腦卒中、心肌梗死和急性左心衰竭等,癥狀一般持續數小時至數天。 


交感神經和副交感神經之間平衡失調,交感神經興奮性增加,使血壓升高的有:

①三環類抗抑郁藥:可減弱可樂定、甲基多巴和胍乙啶等藥物降壓作用。


②麻醉藥(如普魯卡因、利多卡因、丙泊酚等)可阻斷迷走神經,興奮交感神經,使血壓升高。


③阿片受體拮抗藥(如納洛酮等)可拮抗大劑量麻醉性鎮痛藥,使痛覺突然恢復,交感神經興奮,致血壓升高、心率加快、心律失常甚至肺水腫和心搏驟停。


④酒精及含酒精制劑(如左卡尼汀口服溶液、氫化可的松注射液、藿香正氣水等)


⑤咖啡因及含咖啡因藥物(如復方氨酚烷胺膠囊、復方酚咖偽麻膠囊等)


⑥中樞神經系統興奮藥(哌甲酯、苯丙胺等)


⑦通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活升高血壓(如含雌激素避孕藥)


通過水鈉潴留引起高血壓:

含鈉注射液(如0.9%氯化鈉注射液、10%氯化鈉注射液、乳酸鈉林格注射液等);


含鈉抗感染藥物(如青霉素鈉、頭孢呋辛鈉等)


含鈉制酸劑(如碳酸氫鈉等);

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糖皮質激素可促進腎小管對鈉的重吸收;鹽皮質激素可促進遠端腎小管對鈉的重吸收和鉀的排泄,均可導致血壓升高。


非甾體抗炎藥抑制環氧化酶活性可升高血壓。


中藥甘草有效成分為甘草酸,其水解產物甘草次酸有醛固酮樣作用,長期使用可致水鈉潴留、低鉀、低腎素、高血壓和醛固酮分泌減少,繼而高血壓。即假性醛固酮增多癥


抗腫瘤藥物(如紫杉醇、順鉑、舒尼替尼、貝伐珠單抗)可使NO生成減少,內皮肽-1系統激活,致急性腎衰竭,使腎素水平升高,造成繼發腎性高血壓。


曲馬多、芬太尼、萘甲唑啉、麻黃堿、偽麻黃堿、去氧腎上腺素等可、垂體后葉素、麥角堿、麥角新堿直接收縮血管,使血壓升高;


重組人紅細胞生成素可使血液黏度增加、血容量增多,使血壓升高:




三、藥源性疾病的診斷方法

1.追溯用藥史
2.確定用藥時間、用藥劑量和臨床癥狀發生的關系
3.詢問藥物過敏史和家族史
4.排除藥物以外的因素
5.致病藥物的確定
6.必要的實驗室檢查
7.流行病學調查

四、藥源性疾病的治療

1.停用致病藥物
2.排除體內殘留的致病藥物
3.拮抗致病藥物
4.調整治療方案
5.對癥治療 


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