幽門螺桿菌是定植于胃粘膜的一級致癌菌，是造成胃癌的主要元兇，目前世界上多國指南都建議成年人進行根除治療。
目前主流的療法主要是“2種抗生素+鉍劑+抑酸劑”的四聯(lián)療法，但是，由于耐藥性、抗生素副作用、以及患者依從性的影響，根除成功率在不斷下降。
據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)，我國推薦的一線療法“阿莫西林+克拉霉素+鉍劑+PPI”的四聯(lián)療法，根除成功率已經(jīng)從原來的90%以上，下降至80%，甚至更低。
其主要缺點有以下幾點：
1、抗生素耐藥：
2、藥物品種多，醫(yī)療成本高
3、患者依從性差
4、副作用明顯
5、根除失敗后，可選擇的方案有限
因此，目前很多臨床醫(yī)生尋求一種更加有效、便捷、副作用小的根除方案，于是，很多醫(yī)生選擇了“二聯(lián)療法”。
一、二聯(lián)療法的定義和作用原理
所謂二聯(lián)療法，就是一種抗生素+一種PPI，抗生素常選用阿莫西林，PPI常選用第二代質(zhì)子泵抑制劑，如雷貝拉唑、艾司奧美拉唑、艾普拉唑，或者鉀離子競爭型酸阻滯劑（伏諾拉生）。
常用高劑量、高頻次給藥，即雙倍劑量質(zhì)子泵抑制劑+≥3g阿莫西林/天（分3次或以上給予），因此又稱為“高劑量二聯(lián)療法(HDDT)”；例如：阿莫西林0.75g，4次/天；雷貝拉唑20mg，4次/天；療程14天。
其理論依據(jù)大約如下：
1、阿莫西林對幽門螺桿菌的抗菌作用具有pH值依賴性：
當胃內(nèi)胃酸被充分抑制、胃內(nèi)的pH值水平能夠持續(xù)或者在一天中大部分時間都能夠達到6以上的水平時，阿莫西林可以充分發(fā)揮其殺滅幽門螺桿菌的抗菌作用，即胃酸分泌被抑制的越充分，阿莫西林的抗菌療效越高。
通過增加抑酸劑的給藥劑量和頻率，可以增強抑酸劑的抑酸效果，從而使得阿莫西林可以發(fā)揮充分的抗菌效果。
由于質(zhì)子泵抑制劑的療效受人體藥物代謝基因差異的影響，增加質(zhì)子泵抑制劑的給藥頻率和劑量，可以減小人體基因?qū)λ幬镆炙嵝Ч挠绊?，從而提高抑酸效果?/span>
2、阿莫西林對幽門螺桿菌的抗菌效果具有時間依賴性：
即阿莫西林對細菌的作用時間越長，其抗菌效果越好，通過增加阿莫西林的給藥頻率，既可以增加阿莫西林與胃黏膜表面接觸的時間，還有利于維持血液中阿莫西林的有效藥物濃度，從而提高了阿莫西林對幽門螺桿菌的殺菌效果，提高了治療的成功率。
此外，新型抑酸劑——鉀離子競爭型酸阻滯劑（伏諾拉生），其抑酸作用不受人體藥物代謝基因的影響，并具有首劑即可達到全效抑酸的特點，即服用一次藥物就可以達到充分的抑酸水平，其與阿莫西林聯(lián)合的二聯(lián)療法可以使阿莫西林的抗菌效果發(fā)揮的更早、更充分，從而還可以降低細菌對抗生素發(fā)生耐藥的幾率，提高治療的成功率。
二、二聯(lián)療法的發(fā)展歷程
早在1989年，Unge等首次采用阿莫西林(750 mg/次，2次/d)和奧美拉唑(40 mg/次，1次/d)2種藥物治療H.pylori感染，但是根除率只有62%。
1995年，德國的一項多中心臨床試驗顯示，阿莫西林(750 mg/次、3次/d)聯(lián)合奧美拉唑(40 mg/次，3次/d)，療程14 天，根除率為91%，這一方案因用藥劑量和頻次較高，當時未被采用。
20世紀90年代中后期，學(xué)者們進一步對標準劑量二聯(lián)治療H.pylori感染進行了系列臨床試驗，其根除率僅為50%~70%，明顯低于三聯(lián)治療和四聯(lián)治療，因此，二聯(lián)治療沒有成為H.pylori感染的標準治療方案。
隨后，含克拉霉素的三聯(lián)治療以其顯著的根除率在臨床上得到廣泛應(yīng)用。
但是，由于H.pylori對抗生素耐藥性逐漸增加，尤其是對甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星等，三聯(lián)治療的根除率逐漸降至80%以下。
目前，含鉍劑四聯(lián)治療以其高達90%以上的根除率被國內(nèi)外指南推薦為H.pylori感染的一線根除方案。
然而，含鉍劑四聯(lián)治療用藥種類多，不良反應(yīng)也隨之增加，患者依從性差，成本較高，且抗生素耐藥率也不斷增加，一線方案失敗后，補救方案可選的抗生素很少，亟需開發(fā)新的方案供臨床使用。
三、近年來關(guān)于高劑量二聯(lián)療法的相關(guān)研究
——2014年，土耳其的一項研究顯示，阿莫西林(1 g/次，2次/d)聯(lián)合奧美拉唑(20 mg/次，4次/d)治療14 d，根除率為81.1%；
——2015年，我國臺灣一項前瞻性、多中心、隨機對照試驗顯示，阿莫西林(每次750 mg/次，4次/d)聯(lián)合雷貝拉唑(20 mg/次，4次/d)治療14 d，結(jié)果顯示根除率高達96.6%；
——2017年，土耳其的另一項研究顯示，阿莫西林(750 mg/次，3次/d)聯(lián)合雷貝拉唑(20 mg/次，3次/d)，根除率可達85%，與含鉍劑四聯(lián)治療相似，且二聯(lián)治療的不良反應(yīng)較少。
——2019年，蘭春慧團隊發(fā)現(xiàn)，阿莫西林(750 mg/次，4次/d)聯(lián)合艾司奧美拉唑(20 mg/次，4次/d)二聯(lián)治療和含鉍劑四聯(lián)治療H.pylori根除率均在90%左右，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。
——陸紅團隊使用阿莫西林(1 g/次，3次/d)聯(lián)合艾司奧美拉唑(40 mg/次，2次/d)二聯(lián)治療，ITT分析H.pylori根除率達92.5%，PP分析達96.1%。
——宋志強團隊報道，阿莫西林(500 mg/次，4次/d)聯(lián)合雷貝拉唑(10 mg/次，4次/d)的二聯(lián)方案，ITT分析H.pylori根除率為87.5%，修訂后意向性治療(modified intention-to-treat，mITT)分析為90.2%，PP分析為91.0%。
——2020年，周麗雅團隊的大樣本研究顯示，阿莫西林(每次750 mg，4次/d)聯(lián)合艾司奧美拉唑(20 mg/次，4次/d)，ITT分析H.pylori根除率為87.1%，PP分析為92.4%。
——2019年，一項大劑量二聯(lián)治療與含鉍劑四聯(lián)治療對比的meta分析評估了4項隨機對照臨床試驗，納入829例H.pylori感染者，結(jié)果顯示大劑量二聯(lián)治療與含鉍劑四聯(lián)治療根除率相似(PP分析88.4%比91.5%，ITT分析85.5%比87.2%；均P>0.05)，但是不良反應(yīng)發(fā)生率降低(14.4%比40.4%，P<0.001)，或可作為H.pylori感染的一線根除方案。
到目前為止，大劑量二聯(lián)治療在國內(nèi)外都獲得了廣泛關(guān)注，逐步得到認可。
四、高劑量二聯(lián)療法的優(yōu)點和不足
大劑量二聯(lián)治療的多項臨床研究均取得了令人滿意的根除率，不良反應(yīng)較指南推薦的含鉍劑四聯(lián)治療少，患者依從性較高，且治療成本更低。
含新型P-CAB抑酸劑的二聯(lián)治療方案也表現(xiàn)出很高的有效性和安全性。
據(jù)悉，我國即將發(fā)布的《第六次全國幽門螺桿菌感染處理共識（治療部分）》將有如下更新：
即“肯定大劑量二聯(lián)方案的有效性及安全性”；
該共識專家組成員、上海交大仁濟醫(yī)院的陸紅教授說：
“大劑量二聯(lián)方案指雙倍劑量質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合每日≥3g（分3次或以上給予）阿莫西林的方案，療程14天，多項國內(nèi)外臨床研究表明PPI-阿莫西林二聯(lián)療法與鉍劑四聯(lián)方案根除率相當，不良反應(yīng)更低?！?/span>
但是，需要指出的是，阿莫西林屬于青霉素類抗生素，其不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、肝腎功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等。
過敏反應(yīng)是阿莫西林最常見的一種不良反應(yīng)，嚴重時甚至可引起過敏性休克。
所以，在應(yīng)用阿莫西林前，臨床醫(yī)師應(yīng)仔細詢問患者有無青霉素過敏史和阿莫西林用藥史，排除藥物禁忌后才可使用，并在首次用藥的30 min內(nèi)監(jiān)測不良反應(yīng)。
針對其胃腸道反應(yīng)，可建議患者餐后服藥以減少胃腸道不適癥狀。
盡管如此，高劑量二聯(lián)療法仍然能夠給一線的治療帶來意外的驚喜。
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