噻嗪類利尿劑有光敏感結構，可致DNA 氧化損傷及環丁烷嘧啶二聚體的形成，誘發皮膚光敏感部位的腫瘤。目前國際腫瘤研究機構（IARC）已將氫氯噻嗪分級為“可能對人體有致癌性”。

2018年英國MHRA建議正服用含氫氯噻嗪藥物者關注劑量依賴性的非黑色素瘤皮膚癌（基底細胞癌和鱗狀細胞癌，包括鱗狀細胞唇癌）的風險，特別是在長期使用時。

對曾患有皮膚癌并使用氫氯噻嗪者，建議進行定期檢查，應檢查所有可疑的皮膚損傷或痣，并建議避免暴露于陽光和紫外線下，暴露時可進行適當的保護措施，以降低皮膚癌發生風險。

袢利尿劑呋塞米可引起腎結石和腎鈣質沉著癥，機制為其抑制Ca2+的重吸收，使尿中Ca2+排出增多，還與長期因低鉀血癥引起代謝性堿中毒和因尿pH值增高發生的氯缺失有關。

保鉀利尿劑氨苯蝶啶可誘發腎結石，主要原因是以原型藥及其代謝產物引起的溶解度改變，主要與日用藥劑量高、尿液pH值偏低（促使尿酸結晶）有關。其危險因素有尿酸結石病史、高尿酸尿，盡量避免用于有腎結石病史，特別是尿持久酸性者。

2021年加拿大警示使用利尿劑（包括5種利尿劑即乙酰唑胺、氯噻酮、氫氯噻嗪、吲達帕胺和美妥拉酮）如會發生脈絡膜積液伴急性近視和/或急性閉角型青光眼的風險，這5種利尿劑都是磺胺類藥物，致脈絡膜積液、急性近視或急性閉角型青光眼的確切機制尚不清楚，被認為是一種特異反應，科學文獻也認為與藥物的磺胺部分有關。其眼部疾病的癥狀包括急性發作的視力下降，視力模糊或眼痛，癥狀通常在用藥后數小時至數周內出現。

建議出現這些癥狀者，應盡快停止利尿治療，及時就醫，同時接受適當的評估，并應考慮治療眼壓升高。

利尿劑所致的高尿酸血癥呈劑量依賴性，與利尿劑競爭性抑制尿酸排泄、血容量減少所致的尿酸重吸收增加有關，通常不會致尿酸蓄積，也很少引起痛風。若出現臨床癥狀，建議多飲水、口服碳酸氫鈉堿化尿液，必要時同用促尿酸排泄藥物如苯溴馬隆等。痛風者禁用利尿劑，慎用于高尿酸血癥或有痛風病史者。

醛固酮受體拮抗劑螺內酯有雌激素樣作用，其通過抑制C17羥基化、減少睪酮生成，發揮抗雄激素活性的作用，還可增加睪酮轉換為雌激素，減少二氫睪酮與雄激素結合，進而引起男性勃起功能障礙（ED）、陽萎、精子活動度和濃度下降、性功能低下、乳房疼痛、乳房發育、乳腺增生等，女性乳房脹痛、聲音變粗、毛發增多、月經紊亂、性功能下降等。