藥物不良反應(yīng)的類型和原因
2021/6/11 8:32:45來(lái)源：藥物與用藥安全
藥物不良反應(yīng)有多種分類方法。20世紀(jì)70年代，根據(jù)藥物的不良反應(yīng)與藥理作用是否相關(guān)聯(lián)，將不良反應(yīng)分為A型和B型兩類。隨后由于新的不良反應(yīng)不斷被發(fā)現(xiàn)，又不能準(zhǔn)確將其歸類于上述兩類不良反應(yīng)，因而又增加了C型、D型、E型和F型不良反應(yīng)。A型藥物不良反應(yīng)：屬劑量相關(guān)性不良反應(yīng)，該類反應(yīng)主要是由于藥物的藥理作用過(guò)強(qiáng)所致，通常與劑量有關(guān)，其特點(diǎn)是可以預(yù)測(cè)。在人群中的發(fā)生率高，但死亡率低。藥物的副作用和毒性反應(yīng)屬A型藥物不良反應(yīng)。如在治療高血壓中使用β受體拮抗劑美托洛爾患者出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩、下肢乏力反應(yīng)，為該藥物藥理作用過(guò)強(qiáng)導(dǎo)致。B型藥物不良反應(yīng)：屬劑量不相關(guān)性不良反應(yīng)，該類反應(yīng)是一種與正常藥理作用無(wú)關(guān)的異常反應(yīng)，通常與劑量無(wú)關(guān)聯(lián)，難于預(yù)測(cè)。其發(fā)生率低，但死亡率高。藥物的過(guò)敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction)屬于此類。如青霉素過(guò)敏性體克。C型藥物不良反應(yīng)：是一種劑量和時(shí)間依賴性不良反應(yīng)，該類反應(yīng)發(fā)生緩慢，與劑量逐漸累積相關(guān)，發(fā)生率低。例如長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的抑制屬此類不良反應(yīng)。D型藥物不良反應(yīng)：是一種時(shí)間依賴的遲發(fā)性不良反應(yīng)，此類反應(yīng)發(fā)生率低，通常與藥物劑量相關(guān)，隨著藥物的應(yīng)用其效應(yīng)逐漸顯現(xiàn)。藥物的致畸作用、致癌作用，以及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardive dyskinesia)等屬此類反應(yīng)。如某些地區(qū)使用砷制劑作為偏方治療一些慢性疾病，導(dǎo)致皮膚角化，稱為砷角化病，甚至導(dǎo)致癌變。E型藥物不良反應(yīng)：屬撤藥反應(yīng)，發(fā)生于停藥后，發(fā)生率低。停用嗎啡后出現(xiàn)的戒斷癥狀，停用β受體拮抗劑后出現(xiàn)的反跳現(xiàn)象等屬此類不良反應(yīng)。F型藥物不良反應(yīng)：屬治療意外失敗型(unexpected failure of therapy)不良反應(yīng)，該反應(yīng)與藥物劑量相關(guān)，藥物之間的相互作用是導(dǎo)致其發(fā)生的原因，發(fā)生率高。例如聯(lián)合用藥過(guò)程中應(yīng)用了特異性藥物代謝酶抑制劑可引起此類反應(yīng)。根據(jù)藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，將其分為輕度、中度、重度和嚴(yán)重四個(gè)等級(jí)。輕度不良反應(yīng)指有癥狀出現(xiàn)，但很輕微，例如消化道不適、輕微頭痛、疲乏、全身不適等；中度不良反應(yīng)癥狀稍重，但能很好地耐受，不影響正常生活，例如較大面積的皮疹、視覺(jué)障礙、肌肉震顫、排尿困難、認(rèn)知障礙、血液成分(白細(xì)胞、血糖等)的改變；重度不良反應(yīng)癥狀較重，影響正常生活，患者難以忍受，需要停藥或?qū)ΠY處理，例如嚴(yán)重肝功能異常、心律失常、嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)等；嚴(yán)重不良反應(yīng)癥狀嚴(yán)重，危及患者生命，致死或致殘，須立即停藥或緊急處理，例如肝功衰竭、嚴(yán)重的心律失常等。
藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因也是復(fù)雜的。1、藥物作用的性質(zhì) 藥物在體內(nèi)的作用具有選擇性，當(dāng)一種藥物對(duì)機(jī)體的組織和器官有多個(gè)作用時(shí)，若其中一項(xiàng)為治療作用，其他作用就成為不良反應(yīng)（副作用）。如紅霉素為臨床常用抗菌藥物，常用于G+球菌及支原體感染，但用藥中有些患者有消化道不適、胃腸絞痛等反應(yīng)，為不良反應(yīng)。其原因是紅霉素還具有胃動(dòng)素樣作用，可以促進(jìn)胃腸道動(dòng)。這類不良反應(yīng)為藥物固有屬性，常常是難以避免的。（胃動(dòng)素是由22個(gè)氨基酸組成的胃腸肽，作用胃腸道相應(yīng)受體，啟動(dòng)胃腸道的移行性綜合運(yùn)動(dòng)。近年有研究表明，紅霉素類抗生素有胃動(dòng)素養(yǎng)作用）2、藥物劑量 劑量過(guò)大，或者連續(xù)用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)發(fā)生不良反應(yīng)的可能性大。同一藥物劑型不同，由于制造工藝和用藥方法的不同，可以改變藥物的生物利用度，影響藥物的吸收與血中藥物的濃度，如不注意掌握，即會(huì)引起不良反應(yīng)。3、藥物雜質(zhì) 由于技術(shù)原因，藥物在生產(chǎn)過(guò)程中常殘留微量中間產(chǎn)物或雜質(zhì)，這些物質(zhì)雖有限量，但也可引起不良反應(yīng)。青霉素引起的過(guò)敏性休克就是由于發(fā)酵生產(chǎn)過(guò)程中，由極少量青霉素降解產(chǎn)生的青霉烯酸和在酸性環(huán)境中部分青霉素分解產(chǎn)生的青霉噻唑酸所引起的。又如化療藥物順鉑在輸注過(guò)程中見(jiàn)光分解，鉑析出導(dǎo)致不良反應(yīng)增加。4、藥物添加劑 藥物生產(chǎn)過(guò)程中加入的溶劑、賦形劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、著色劑等也可引起不同的不良反應(yīng)。例如20世紀(jì)60年代，澳大利亞某制藥公司將苯妥英鈉的賦形劑碳酸鈣改為乳糖，結(jié)果導(dǎo)致癲患者用藥后出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、精神障礙和復(fù)視等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。其原因是碳酸鈣能與苯妥英鈉形成可溶性復(fù)鹽減少苯妥英鈉的吸收，乳糖則不與苯妥英鈉發(fā)生相互作用，因而使苯妥英鈉生物利用度增加20% ~ 30%，服后產(chǎn)生不良反應(yīng)。又如抗真菌藥注射用伏立康唑中含有增溶劑β環(huán)糊精，腎功能不全患者使用后可加重腎臟負(fù)擔(dān)(1)特殊人群：少年、兒童對(duì)藥物反應(yīng)與成年人不同，不良反應(yīng)發(fā)生率較成年人高。兒童特別是新生兒和嬰幼兒各系統(tǒng)器官功能不健全，肝臟對(duì)藥物的解毒作用與腎臟對(duì)藥物的排泄能力低下，肝酶系統(tǒng)發(fā)育尚未完善，因而易發(fā)生藥物不良反應(yīng)。例如，新生兒應(yīng)用氯霉素后易出現(xiàn)灰嬰綜合征(grey syndrome)，這是由于新生兒肝酶發(fā)育不完善，葡萄糖醛酸的結(jié)合力差，以及腎臟排泄能力較低致使氯霉素在體內(nèi)蓄積而引起循環(huán)衰竭。又如四環(huán)素和新形成的骨螯合，產(chǎn)生四環(huán)素-鈣正磷酸鹽絡(luò)合物，在新生兒可引起骨生長(zhǎng)抑制及幼兒牙齒變色和畸形（四環(huán)素牙），但對(duì)成人則無(wú)影響。老年人不良反應(yīng)發(fā)生率高與多種因素有關(guān)。老年人肝腎功能減退，藥物的代謝和排泄能力減低；此外，老年人組織器官功能改變，靶器官對(duì)某些藥物敏感性增高。這些因素均能促進(jìn)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。例如地西泮在青年人體內(nèi)的平均半衰期為40小時(shí)，在老年人體內(nèi)則可延長(zhǎng)至80小時(shí)。(2)性別：一般而言，不良反應(yīng)的發(fā)生率女性高于男性。例如某些抗精神病類藥，由于女性的CYPA2酶活性較男性低，往往導(dǎo)致抗精神病類藥物氯氮平和奧氮平的血藥濃度高于男性；利培酮可引起女性催乳素水平升高，導(dǎo)致女性骨質(zhì)疏松和性功能障礙的發(fā)生率高于男性。研究還表明，阿立哌唑、氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮及齊拉西酮等抗精神病藥物使女性出現(xiàn)代謝綜合征、心電圖異常以及錐體外系癥狀明顯高于男性。(1)個(gè)體差異：不同個(gè)體對(duì)同一劑量的相同藥物有不同反應(yīng)，這種生物學(xué)差異普遍存在。遺傳基因的多態(tài)性是導(dǎo)致不同個(gè)體間藥品不良反應(yīng)發(fā)生差異的重要原因。例如編碼藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體、藥物受體或離子通道的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致由這些基因編碼的蛋白功能改變，進(jìn)而影響藥物的代謝或藥物的效應(yīng)。例如常用抗凝藥物華法林，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)《抗栓治療與血栓預(yù)防指南》(第9版，ACP)建議，對(duì)于較為健康的門診患者，華法林初始劑量10mg，2日后根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)調(diào)整劑量；而亞洲人華法林肝臟代謝酶與西方人相比存在較大差異，中國(guó)人華法林的起始和維持劑量大約均為3mg，平均劑量低于西方人。由于劑量-效應(yīng)關(guān)系在不同個(gè)體有很大差異，服用華法林患者必須密切監(jiān)測(cè)INR來(lái)了解其抗凝強(qiáng)度并動(dòng)態(tài)調(diào)整劑量。又如，乙酰化是許多藥物，如磺胺類、異煙肼等在體內(nèi)滅活的重要代謝途徑，乙酰化的速度也受遺傳基因的控制而表現(xiàn)為快型和慢型兩種。慢型乙酰化者可能因體內(nèi)缺乏乙酰化酶，因此消除藥物的速度比其他人慢。例如慢型乙酰化者長(zhǎng)期服用異煙肼，約有23%患者患多發(fā)性外周神經(jīng)炎，而對(duì)快型乙酰化者，其發(fā)生率只有3%左右。(2)特異質(zhì)反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)：少數(shù)患者的特異性遺傳素質(zhì)使機(jī)體產(chǎn)生特異質(zhì)反應(yīng)，這種反應(yīng)是有害的，甚至是致命的，只在極少數(shù)患者中出現(xiàn)。例如某些患者存在一種遺傳缺陷，體內(nèi)缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，患者的紅細(xì)胞易受氧化性藥物(如伯氨喹、氨苯砜、阿霉素等)損害，最終導(dǎo)致溶血性貧血（蠶豆病）。卡馬西平引起的特異質(zhì)反應(yīng)主要表現(xiàn)為肝臟損害、血惡病質(zhì)(blood dvsera. sias)及多器官超敏反應(yīng)，主要由卡馬西平代謝產(chǎn)物卡馬西平2,3環(huán)氧化物和亞氨基醌所致。某些藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原或全抗原刺激機(jī)體而發(fā)生的非正常的免疫反應(yīng)，有時(shí)也稱過(guò)敏反應(yīng)。藥物引起的變態(tài)反應(yīng)約占全部藥品不良反應(yīng)的6% ~ 10%，其發(fā)生與劑量無(wú)關(guān)，而與患者的特異體質(zhì)和免疫機(jī)制有關(guān)。蠶豆病是葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥的一個(gè)類型，表現(xiàn)為進(jìn)食蠶豆后引起溶血性貧血。溶血具體機(jī)制不明，同一地區(qū)G6PD缺乏者僅少數(shù)人發(fā)病，而且也不是每年進(jìn)食蠶豆都發(fā)病。蠶豆病在我國(guó)西南、華南、華東和華北各地均有發(fā)現(xiàn)，而以廣東、四川、廣西、湖南、江西為最多。3歲以下患者占70％，男性占90％。成人患者比較少見(jiàn)，但也有少數(shù)病例至中年或老年才首次發(fā)病。由于G6PD缺乏屬遺傳性，所以40％以上的病例有家族史。本病常發(fā)生于初夏蠶豆成熟季節(jié)。絕大多數(shù)病例因進(jìn)食新鮮蠶豆而發(fā)病。本病因南北各地氣候不同而發(fā)病有遲有早。(3)種族：種族不同發(fā)生的藥物不良反應(yīng)有所不同。日本人和因紐特人中有不少人是快乙酰化者（使用異煙肼時(shí)血液中乙酰化異煙肼濃度高，后者具肝毒性），使用異煙肼易產(chǎn)生肝損害；而英國(guó)人和猶太人中慢乙酰化者達(dá)60% ~ 70%，這些人使用異煙肼易產(chǎn)生周圍神經(jīng)炎。在葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏者中，非洲裔黑色人種主要是缺乏G-6-PDA，在服用伯氨喹、磺胺等藥物出現(xiàn)溶血性貧血時(shí)，紅細(xì)胞的損害不太嚴(yán)重；而高加索人主要缺乏G-6-PD-B，使用上述藥物時(shí)，紅細(xì)胞的損害就比較嚴(yán)重。疾病可以造成機(jī)體器官功能改變，繼而影響藥物在體內(nèi)的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)誘發(fā)藥物不良反應(yīng)。便秘患者，口服藥物在消化道內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)，吸收量多，易發(fā)生不良反應(yīng)慢性肝病患者，由于蛋白合成能力下降，血漿蛋白含量減少，使血中游離藥物濃度升高，易引起不良反應(yīng)。肝硬化患者服用地西泮，t1/2可達(dá)105小時(shí)(一般患者t1/2為46小時(shí))，從而易致不良反應(yīng)。腎病患者因腎功能減退，使許多藥物的排泄受到影響導(dǎo)致藥物蓄積而誘發(fā)不良反應(yīng)，如多黏菌素，患者的腎功能正常時(shí)，其神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率約為7%，而腎功能不良時(shí)可達(dá)80%。因此，肝腎病患者，不宜使用與一般患者相同的劑量和用藥間隔時(shí)間，否則就容易發(fā)生不良反應(yīng)。支氣管哮喘患者因氣道的高反應(yīng)性，使用普萘洛爾可導(dǎo)致哮喘發(fā)作，但并不明顯增加正常人的氣道阻力。1、給藥方法 給藥途徑不同關(guān)系到藥物的吸收、分布，也影響藥物發(fā)揮作用的快慢強(qiáng)弱及藥效持續(xù)時(shí)間，例如靜脈注射是臨床上最常用的給藥方法之一，藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，可立即發(fā)生效應(yīng)但也較易發(fā)生不良反應(yīng)；而口服刺激性藥物可引起惡心、嘔吐等，改為注射給藥則可避免。如氯化鉀用于低血鉀者，只宜口服或緩慢靜脈滴注給藥，若靜脈推注可導(dǎo)致心臟驟停，應(yīng)絕對(duì)避免。在注射給藥時(shí)由于藥物配伍不當(dāng)、溶媒選擇不合理等原因，使藥物發(fā)生沉淀、混濁結(jié)晶、變色等理化反應(yīng)，不僅可使藥效降低，還可對(duì)人體造成損害。如萬(wàn)古霉素與美洛西林先后靜脈滴注，如不注意安排間隔(沖管)，兩藥可以在輸液管中相遇發(fā)生反應(yīng)生成白色混濁乳狀。2、聯(lián)合用藥 當(dāng)多種藥物聯(lián)合應(yīng)用后，不良反應(yīng)的發(fā)生率亦隨之增高。據(jù)報(bào)道5種藥物合用，其不良反應(yīng)的發(fā)生率為4.2%，6 ~ 10種為7.4%，11 ~ 15種為24.2%，16 ~ 20種為40%，21種以上達(dá)45%。聯(lián)合用藥增加不良反應(yīng)發(fā)生概率的原因是多方面的，其中最常見(jiàn)的原因是藥物在體內(nèi)的相互作用影響了藥物在體內(nèi)的代謝過(guò)程，造成血藥濃度顯著升高，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。例如華法林在體內(nèi)主要經(jīng)CYP2C9代謝，5-氟尿嘧啶可以抑制CYP2C9，當(dāng)5-氟尿嘧啶與華法林合用時(shí)，可以使后者代謝減少，血藥濃度增高，易誘發(fā)不良反應(yīng)。有些藥物長(zhǎng)期使用后能加速肝藥酶的合成并增強(qiáng)其活性，使機(jī)體對(duì)另一些藥物的代謝加速。在臨床上酶誘導(dǎo)作用常可使藥物穩(wěn)態(tài)血濃度降低，為了達(dá)到和維持療效，必須加大劑量。一旦停用誘導(dǎo)劑，原來(lái)藥物的血濃度立即升高，從而產(chǎn)生不良反應(yīng)。
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