平日的臨床診療過程中，在選擇頭孢類藥物抗感染治療時，你會考慮肝腎功能異常的問題嗎？

關于頭孢類藥物腎毒性問題，是否也還停留在一代頭孢＞二代頭孢？三代、四代、五代頭孢幾乎沒有腎毒性？

頭孢他啶體內不代謝，由腎臟排泄，靜脈給藥后24小時內以原形自尿中排出給藥量的84%-87%，輕、中、重度腎功能減退時均需減量應用。

臨床中常見的的誤區就是大家普遍認為一代頭孢腎毒性大，腎功能減退需要減量，三代頭孢腎毒性小，腎功能減退應用時無需減量。關于劑量的調整不應完全根據頭孢的分代的腎毒性來作為調整依據，而是根據藥物排泄途徑進行適當的調整。

表1：整理自抗菌藥物臨床應用指導原則（2015版）

絕大多數的頭孢類藥物是經腎臟清除，老年人或腎功能減退者的藥物半衰期會較年輕人明顯延長，使用時應根據腎功能減退情況適當的減量或延長給藥間隔時間。

當遇見肝腎功能不全或老年患者選擇頭孢類藥物治療時，你認為是“棘手”的問題嗎？你是否會難以抉擇？接下來讓我們迎刃而解~

腎功能減退時盡量避免使用腎毒性抗菌藥物，明確用藥指征時需嚴密監測腎功能。根據腎功能減退程度，選擇對腎毒性小的藥物，考慮藥物的體內過程影響（藥代動力學PK特點），以及抗菌藥物經血液透析或腹膜透析的清除程度來調整給藥劑量及方法。

腎功能不全對抗菌藥物PK的影響主要表現為藥物或其代謝產物經腎臟排泄減少，半衰期延長，導致血藥濃度升高，腎功能不全時藥物由腎小管重吸收速率吸收程度均降低，血漿白蛋白降低使藥物與蛋白的結合量減少，藥物游離增多，影響著血藥濃度。

腎功能不全患者抗菌藥物治療方案調整可依據肌酐清除率與抗菌藥物PK/PD優化，基于腎小球濾過率（GFR）或肌酐清除率（CrCl）的差異，按不同減退程度調整，頭孢類抗菌藥普遍半衰期短，為時間依賴型抗菌藥物通常給藥間隔不變，減少單次劑量。終末期腎病接受規律腎臟替代治療的患者也應根據CrCl及血透參數來調整給藥方案。

透析后的藥物補充首先需考慮藥物自身性質，分子量小、分布容積小、水溶性的藥物易經透析清除，如果藥物的透析清除率＞30%，必須考慮在透析后給予補充劑量以保證其有效的藥效學。其次考慮透析相關因素，如透析器透析膜通透性、孔徑、表面積、血流量以及透析液因素如流量、PH值、濃度等。最后根據透析清除的多少確定每天或每次透析后應補充的劑量。

表2：整理自新編藥物學（第18版）

表3：整理自桑福德抗微生物治療指南（第48版）

頭孢類藥物引起的肝功能異常通常偶見一過性氨基轉移酶、堿性磷酸酶、血膽紅素等值的升高。頭孢類藥物通常經肝腎雙通道排泄的有頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢噻吩、頭孢噻肟，一般只有在嚴重肝病時需減量或慎用。

肝功能不全對抗菌藥物PK的影響表現為肝臟自身代謝和清除力降低，導致藥物蓄積。血漿蛋白合成減少使藥物游離增加。大量腹水可導致藥物的分布容積增大。胃腸道淤血、水腫可影響口服藥物的吸收。對肝藥酶的誘導作用減少，可致血藥濃度升高。累及腎功能，造成藥物及其代謝產物在體內的蓄積。

對于肝功能不全的患者藥物調整值得注意的是目前常用的肝功能試驗不能完全反應肝臟對藥物的代謝清除能力，因此不能作為調整給藥方案的依據，應用以肝臟為主要清除途徑的抗菌藥物可根據Child—Pugh分級（CTP分級肝功能損害分級系統）來調整劑量。

除了肝腎功能不全的患者使用頭孢類抗菌藥物需要調整劑量，老年患者同樣值得我們關注，例如頭孢他啶，不同廠家的說明書要求不同，有的說明書提示65歲以上老年患者劑量減至正常盡量的2/3-1/2，日劑量最高不超過3 g。

老年患者的生理改變會影響藥動學，老年患者腎臟體積縮小、功能腎小球數量減少、腎小球濾過率降低等生理的改變可使藥物經腎臟清除速度減緩、清除率降低、藥物半衰期延長，易發生藥物蓄積，同樣可能引起藥物性腎損傷的不良反應。