克林（林可）霉素危險操作（超全整理）
2021/7/6 8:11:35來源：醫學之聲綜合整理藥評中心等
克林霉素和林可霉素，因抗菌譜窄，并具有嚴重不良反應，大型醫院已經達成基本共識：克林霉素和林可霉素不再作為“一線用藥”。但是，由于價格便宜，用藥前不需要先作皮膚過敏試驗，于是像潮水一般涌向了基層，特別是農村。結果，因適應證把握不嚴，對不良反應認識不全面，導致一起又一起死亡事件。
克林霉素和林可霉素，對革蘭陽性菌及厭氧菌具良好抗菌活性。由于易引起致死性假膜性結腸炎，因此通常在其他抗菌藥無效的情況下才使用。例如，“有應用青霉素指征的患者，如患者對青霉素過敏或不宜用青霉素者本品可用作替代藥物”——注射用林可霉素藥品說明書。但是，統計分析發現，在因林可霉素過敏性休克引起死亡病例中，有青霉素過敏史者占50%，說明有青霉素過敏史的患者發生林可霉素過敏性休克的幾率較大，死亡率亦較高。此結果提示醫生，認為林可霉素安全而作為青霉素、頭孢菌素等過敏患者首選藥物的觀念應予以糾正。在使用克林（林可）霉素時，一定要做好發生過敏性休克的各種準備。案例：患者，女，50歲，以外陰瘙癢，白帶增多，尿急、尿痛為主訴住院。因對青霉素、鏈霉素、頭孢唑林過敏，住院后給以氧氟沙星和克林霉素注射液交替治療。先給氧氟沙星0.2g靜滴，患者表現無異常。當給以克林霉素0.6g+0.9%氯化鈉注射液100mL靜滴2分鐘，出現胸悶、頭暈、呼吸停止，心音測不到，血壓測不到。靜注腎上腺素等藥物后恢復。次日只用氧氟沙星注射治療，未出現異常反應。克林（林可）霉素屬于時間依賴性抗菌藥，一日應多次給藥。克林霉素是林可霉素的氯化衍生物，抗菌活性強于林可霉素，臨床應用也更為廣泛。克林霉素：成人，中度感染0.6~1.2g/日，分2~4次；嚴重感染1.2~2.7g/日，分2~4次。靜脈滴注時，每0.3g溶于50~100ml溶液中，稀釋后濃度≤6mg/ml，滴速≤20mg/分鐘。林可霉素：成人，一次0.6~1.2g/日，每8小時或12小時1次。靜脈滴注時，每0.6g溶于不少于100ml溶液中（稀釋后濃度6mg/ml），滴注時間不應少于1小時。（滴速≤10mg/分鐘）克林（林可）霉素大劑量給藥時，不僅可引起腎功能異常、血尿、急性腎衰竭，而且可致血壓下降、呼吸抑制和心臟驟停。案例：患者，男，44歲。因“頭痛、發熱”就診于某無證診所，診斷為感冒。給予輸液治療：0.9%氯化鈉注射液250mL+林可霉素1.8g+維生素C+維生素B6。輸液結束后4小時患者出現大汗淋漓、嘔吐、乏力等癥狀，被送往當地區中心醫院救治，搶救無效后死亡。克林（林可）霉素具有神經肌肉阻滯作用，且有多個作用部位，對突觸前、受體、通道及肌肉均有阻滯作用；在聯合用藥中，尤其是氨基糖苷類抗生素、骨胳肌松弛藥、鎮靜催眠藥其他中樞神經系統抑制藥等聯用時，可能因神經肌肉阻滯與中樞抑制的累加和協同作用，出現肌肉松弛加重、呼吸抑制或麻痹等。動物實驗證明：相同的給藥劑量，單用阿米卡星或林可霉素時未引起動物死亡，阿米卡星和林可霉素聯用時，動物迅即發生行動蹣跚，呼吸困難，抽搐而死。而且阿米卡星和林可霉素聯用毒性增加和給藥間隔時間無明顯相關性，只要體內存在一定的藥物濃度，兩藥聯用均有危險性。案例：患者，女，33 歲。某日感冒后在本村醫務室內靜脈滴注硫酸阿米卡星、鹽酸林可霉素治療。治療后無明顯異常。翌日再次滴注硫酸阿米卡星及鹽酸林可霉素過程中突然出現呼吸困難、面色紫紺等情況，搶救無效死亡。最后經尸檢、檢驗確認為靜脈滴注硫酸阿米卡星、鹽酸林可霉素引起急性呼吸衰竭死亡。單獨應用林可霉素可導致低鉀血癥但機制不明。地塞米松屬長效糖皮質激素，半衰期5小時，能夠保鈉排鉀，但作用較弱，長期大量應用，作用較明顯。林可霉素和地塞米松在臨床，尤其是基層醫療機構使用較為普遍，二者聯用的情況也不在少數。搜索相關文獻，林可霉素聯用地塞米松導致低鉀血癥發生時，大多數存在大劑量使用林可霉素的情況。臨床藥師宜避免二者聯用，必須使用時須慎重考慮林可霉素的用量并注意觀察，如有低鉀血癥表現時應檢查血鉀并予以處理，且密切注意防治心律失常的發生。案例：患者，男，30歲。因“感冒”到某診所就診。給予0.9氯化鈉500ml+林可霉素1.8g+地塞米松5mg靜脈滴注，輸液無不良反應。輸注完畢后1小時，患者出現四肢無力，腿腳麻木等癥狀，因搶救不及時死亡。最后經過化驗、尸檢等，認定為聯用林可霉素及地塞米松導致低鉀血癥誘發惡性室性心律失常死亡。由于克林霉素用藥前不需要做過敏性試驗，臨床治療中使用頻率高，近年來隨著臨床應用較多，發生不良反應（ADR）報告的文獻報道也較多，甚至有導致死亡病例的報道?？肆置顾厥褂秒m然方便，但可要當心藥物不良反應的防治。克林霉素為林可霉素的衍生物，自1970年在我國上市以來，已有20多年的歷史，在應用中最常見的不良反應：過敏反應、注射局部刺激和肝功能異常，最嚴重的是偽膜性腸炎。胃腸道反應是克林霉素最常見、發生率最高的反應，口服和肌注均可發生。表現為惡心、嘔吐、厭食、腹脹、腹瀉、腹痛等癥狀，偽膜性腸炎致最嚴重的并發癥。腹瀉的發生率因診斷不同差異較大，約2%～20%，常見于用藥后的4～9h，可能與藥物直接刺激和腸道正常菌群紊亂有關。單純性腹瀉與PMC出現與否并不相關，前者通常短暫，及時停藥一般可自愈。現已證實偽膜性腸炎為難辨梭狀芽孢桿菌產生的毒素所致，其發生率各地報道不一，為0.01%～10%，據流行病學調查，298例患者應用克林霉素后，3.4%的患者發生腹瀉，無一例診斷為偽膜性腸炎，而另一報道表明，應用克林霉素的患者10%發生PMC，口服引起偽膜性腸炎的發生率比注射給藥高3～4倍，而且老年及危重患者中常見。典型的病理往往在給藥后4～6h出現發熱、腹痛、腹瀉，大便成黏液膿血樣。大便涂片可見紅細胞和多形核白細胞，直腸鏡檢可見結腸黏膜有白到黃色濁斑，又是伴有明顯的潰瘍，與特發性潰瘍性結腸炎的表現相似，偽膜多由多形核白細胞、纖維素及脫落的上皮細胞組成；而單純性腹瀉其鏡檢僅見輕度水腫而無感染征象，活檢也未見異常。另外，偽膜性腸炎并發癥與劑量無關，通常不超過1周，如診斷拖延，往往造成病情嚴重。過敏性休克時變態反應中對機體損害最大的一個，一般在靜脈用藥后3～5min內出現，主要表現為大汗、胸悶心慌、心悸、呼吸困難、紫紺。若搶救不及時會危及生命，故患者特別是有過敏史的患者用藥時應注意觀察。有報道1例喘息性支氣管炎并發右下肺炎的患兒，因靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液200mL加克林霉素磷酸酯注射液，患兒出現腹痛哭鬧，面紅，立即停止藥品輸入，更換 0.9%氯化鈉注射液250mL靜脈推注地塞米松5mg，0.1%腎上腺素0.5mg，并給予吸氧。繼而患兒口唇發紺，呼吸心跳停止，繼續心肺復蘇，搶救無效死亡。急性喉水腫是變態反應中少見的一種表現，導致急性喉阻塞，引起呼吸困難，吸氣性喉鳴，口唇輕度發紺，煩躁，起病快，病情發展迅速，如果搶救不及時可出現窒息、死亡。有報道1例急性會厭炎患者在使用克林霉素過程中發生藥物過敏，引起急性喉水腫，由于會厭本身有充血、腫脹，過敏反應使病情突然加重，導致死亡。確診克林霉素過敏性急性喉水腫后，立即停止使用克林霉素，吸氧，靜推地塞米松10mg，并給予地塞米松10mg靜點。只要醫護人員做好預防工作，及時治療，病情可迅速控制，癥狀很快消失。對于急性會厭炎用藥，最好選用不易出現過敏反應的藥物，使用過程中小心謹慎，且隨時做好氣管切開準備。有些患者在應用克林霉素后會出現血清轉氨酶升高及黃疸，但無肝病毒指標。多數為一過性，停藥后即可消失。早期資料常描述為“可能有肝損害”。近期資料表明：轉氨酶升高主要與肌肉注射時損傷局部肌肉，同時與克林霉素磷酸酯及其代謝產物干擾轉氨酶測定時的比色結果有關，并非肝細胞損傷所致，但克林霉素主要在肝中代謝，因此嚴重肝功能不全時應慎用。克林霉素使用后可導致相關急性間質性腎炎導致的急性腎衰竭。滕偉民報道了1例急性化膿性扁桃腺炎患者，因注射克林霉素一天后患者出現無尿，伴嘔吐及雙下肢水腫的癥狀，經腎活檢病理診斷提示腎小管不同程度的退行性變及壞死、腎小球輕度系膜增生，診斷急性間質性腎炎并急性腎功能衰竭?；颊呷朐汉蠼o予抗感染、利尿、血透 8次等治療，未使用激素和免疫制劑。2周后尿量開始增加，水腫消退，腎功能改善。表明對于間質性腎炎，即使伴有腎衰竭，仍無需使用激素或免疫抑制劑治療。克林霉素致急性腎功能損害可能與克林霉素的體內血漿蛋白結合率下降,游離活性成分增加,經腎臟排泄增加所致。因此，提示臨床在初次使用時就應密切關注患者的腎功能變化，注意用量和濃度，發現異常及時處理，減少或避免不良反應對患者的危害。作者遇到1例克林霉素引起血尿，與使用劑量過大有關。主要表現為多行性紅斑、Stevens—Johnson或Lyell綜合征、皮疹、皮炎、膿皰、口唇破潰、眼瞼充血、瘙癢、過敏性紫癜等皮膚損害，這是克林霉素臨床常見的血管變態反應性疾病，因機體對某些致敏物質發生變態反應，導致小動、靜脈及毛細血管的通透性和脆性增加，發生血液滲出，產生皮膚、粘膜及某些器官出血，可同時伴有血管神經性水腫、蕁麻疹等其他過敏癥狀。見于注射給藥。肌肉注射后，在注射部位偶可出現輕微疼痛。長期靜脈滴注可能會引起血栓性靜脈炎。口服或肌注均可引起中性粒細胞、白細胞減少，血小板缺乏，血小板減少性紫癜，一般較輕微，停藥后即可恢復正常。克林霉素穿透正常血腦屏障的能力較差，在腦組織中不易達到有效濃度，但用藥劑量過大亦會引起中樞神經系統損害，因此臨床在發現患者使用克林霉素而引起精神問題時應及時調整用藥劑量或停藥。克林霉素對突觸前、受體及神經肌肉均有阻斷作用，可增強神經肌肉阻滯的作用，導致骨骼肌軟弱和呼吸肌抑制或麻痹，在手術中或術后合用應注意。以抗膽堿酯酶藥物或鈣鹽治療可望有效。作者近日遇到1例使用克林霉素后發生下肢肌無力，停藥后恢復。有報道1例患者因靜脈輸注克林霉素出現一過性耳聾，可能由于克林霉素阻斷聽神經，導致聽神經短時間傳導阻斷，造成可逆性耳聾。靜脈滴注克林霉素致味覺異常發生率高，反應程度較輕，仍應引起注意。大劑量靜脈滴注可引起血壓下降、心電圖變化等心血管系統異常，宜稀釋后緩滴。該藥一般用于青霉素或頭孢菌素類無效的患者。對于普通感染一般不作為首選治療藥物。美國Mader等把克林霉素列為治療脊髓灰質炎的藥物之一。但只有在菌落成功分離，敏感性確定以后，才可代替首選藥物。芝加哥Mazur等發現的1例接受克林霉素治療時出現嚴重水腫和皮疹的患者，對頭孢菌素類藥物過敏反應呈陽性。因此，有青霉素或頭孢菌素類過敏史的患者，應慎用克林霉素。兩者是否有交叉過敏有待進一步研究。聯用提高療效的報道有，國外實驗表明，治療瘧疾時，奎寧/克林霉素聯合用藥，效果好，耐受性好，30例患者中只有2例引起腹瀉。用克林霉素治療AIDS患者弓形蟲腦炎的實驗表明：乙胺嘧啶與克林霉素合用效果明顯，而單獨應用克林霉素時，失敗率很高，且耐受性差。克林霉素聯合氨曲南、頭孢噻肟等治療腹腔感染，可克服傳統的克林霉素/氨基糖苷類聯合用藥時的神經肌肉阻斷作用。Dodson等報道以克林霉素/氨曲南治療盆腔感染，治療率達97.6%，且無不良反應發生。但是，氯霉素或紅霉素在靶位上均可置換本品，或阻抑本品與細菌核糖體50S亞基的結合，體外試驗顯示本品與紅霉素具拮抗作用，故本品不宜與氯霉素或紅霉素合用。禁止與阿片類鎮痛藥合用，由于本品的呼吸抑制作用與阿片類的中樞呼吸抑制作用可因相加而有導致呼吸抑制延長或引起呼吸麻痹（呼吸暫停）的可能，故必須對病人進行密切觀察或監護。立即停藥，給予甲硝唑0.75～ 1g/d，分3～4次服用；或加用萬古霉素0.5～1g/d，分4次口服，療程約1周。也有人建議口服桿菌肽，其優點是胃腸道吸收少，無全身不良反應，此外，價格較低。另外，要補充體液和電解質，防止電解質失調。立即停藥，而后對癥處理，如注射激素或抗組胺類抗過敏藥，必要時吸氧。武漢報道的過敏患者，停藥后肌注地塞米松、氯苯那敏后癥狀緩解。廣州兒童醫院的2例患者，發現過敏反應后立即停藥并分別給予鹽酸氯丙嗪、安痛定肌注，患兒很快恢復正常。芝加哥1例患者，注射克林霉素后皮膚出現紅斑、丘疹，在不處理的情況下病情不斷加重，直至3～5天后注射氫化可的松才得到緩解。分析現有資料可知，只要處理得當，克林霉素的過敏反應容易消除，但仍需警惕。克林霉素抗菌譜廣，抗菌效力強，又不用做皮試，在臨床獲得越來越廣泛的應用，與此同時，克林霉素的不良反應日益受到人們的關注。如果能夠合理用藥，密切觀察，及時處理、搶救，這些不良反應是可以預測和減輕的。薛艷麗.克林霉素致過敏性休克1例[J].藥物流行病學雜志，2001，10（3）：165朱新波.丁胺卡那霉素和潔霉素聯用毒性觀察[J].溫州醫學院學報，1999，29（3）：219褚 鹍.靜滴硫酸阿米卡星致急性呼吸衰竭死亡1例[J].刑事技術，2007，（1）：11倪偉勇.林可霉素與地塞米松聯用致低鉀血癥死亡一例[J].健康研究，2010，30（3）：207秦志強.不規范使用林可霉素死亡2例[J].法醫學雜志，2014，30（4）：313
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