疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情感體驗，為一個人的生理、心理、社會、文化和精神環(huán)境相互影響的結(jié)果。骨科常見疼痛根據(jù)疼痛持續(xù)時間，可分為急性疼痛和慢性疼痛；根據(jù)疼痛發(fā)生機制，可分為神經(jīng)病理性疼痛和傷害感受性疼痛。

常用止痛藥物有非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）、阿片類藥物、抗抑郁藥物或抗驚厥藥物等，其中NSAIDs主要用于伴有炎癥的疼痛；阿片類藥物可用于中、重度疼痛的治療；抗抑郁藥物或抗驚厥藥物為抗神經(jīng)病理性疼痛藥物，抗抑郁藥物適于麻木樣痛、灼痛、墜脹痛等，也可改善心情和睡眠，抗驚厥藥物適于放電樣疼痛或電擊樣疼痛、燒灼痛、撕裂痛、槍擊樣疼痛或針刺樣劇痛等。那么，這三大類止痛藥物常見不良反應(yīng)，如何處理呢？

（一）非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）

NSAIDs有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕的作用，根據(jù)對環(huán)氧合酶（COX）作用的選擇性，可分為非選擇性NSAIDs與選擇性COX-2抑制劑，非選擇性NSAIDs主要有布洛芬、雙氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、萘普生、洛索洛芬、氟比洛芬酯、酮咯酸、氯諾昔康、美洛昔康等，選擇性COX-2抑制劑主要有塞來昔布、帕瑞昔布、依托考昔、艾瑞昔布、尼美舒利等。

NSAIDs主要通過抑制COX催化生成的COX對胃腸道產(chǎn)生不良反應(yīng)，同時抑制COX的功能，可抑制血小板的聚集，進而增加消化道出血的可能性，加重消化道潰瘍。對有消化性潰瘍史、酗酒史或者器官功能障礙（如肝功能障礙）的老年者，NSAIDs易引起消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如加重消化性潰瘍，長期使用會造成胃黏膜損傷等。

《江蘇省成人癌癥疼痛診療規(guī)范（2020年版）》（2020年）中指出，胃腸道不良反應(yīng)的高危人群：年齡> 60歲、消化性潰瘍病或酗酒史、重要器官功能障礙、長期使用或大劑量使用NSAIDs、同時使用糖皮質(zhì)激素或低劑量阿司匹林。

《骨科常見疼痛管理臨床實踐指南（2018版）》（2019年）中指出，NSAIDs相關(guān)的消化道風(fēng)險可實行以下風(fēng)險分層：低危：無危險因素；中危（1-2個危險因素）：年齡> 65歲，大劑量使用NSAIDs，既往有消化道潰瘍史或上消化道出血史，同時使用阿司匹林、抗凝劑或糖皮質(zhì)激素；高危（＞2個危險因素）：中危危險因素+既往復(fù)合型潰瘍史，尤其近期有潰瘍史。

建議：

①聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）預(yù)防消化性潰瘍或改用選擇性COX-2抑制劑；胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險較高者，慎用非選擇性NSAIDs，推薦選擇性COX-2 抑制劑。

②有心血管疾病者盡量避免和阿司匹林聯(lián)用。冠狀動脈搭橋圍術(shù)期、嚴重心力衰竭者禁用，腦卒中或腦缺血發(fā)作史慎用。心血管風(fēng)險較高者及身體虛弱者，不建議將口服NSAIDs作為首選藥物。

《江蘇省成人癌癥疼痛診療規(guī)范（2020年版）》（2020年）中指出，心臟毒性的高危人群：心血管病史或心血管疾病或并發(fā)癥高危者，若充血性心力衰竭或高血壓病進展或惡化，停用NSAIDs；NSAIDs與抗凝藥物（如華法林或肝素）合用可顯著增加出血風(fēng)險，避免在預(yù)防性或治療性抗凝治療的情況下口服NSAIDs。

（二）對乙酰氨基酚

對乙酰氨基酚有解熱鎮(zhèn)痛作用而無抗炎功能，其鎮(zhèn)痛作用稍弱于NSAIDs。其經(jīng)肝臟微粒體代謝后生成有毒的對乙酰苯醌亞胺，需谷胱甘肽解毒。長期用藥后，谷胱甘肽被耗竭時，對乙酰苯醌亞胺以共價鍵的形式與肝、腎中的蛋白分子不可逆結(jié)合，引起肝細胞、腎小管細胞壞死，故對乙酰氨基酚的不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在肝功能受損和腎臟損傷2方面。

長期使用、過量、短期內(nèi)超劑量使用對乙酰氨基酚可引起嚴重肝損傷，肝功能異常、長期飲酒者使用對乙酰氨基酚發(fā)生肝損傷的風(fēng)險更高，同時過量對乙酰氨基酚的使用會引起肝功能衰竭，甚至死亡，腎功能低下者易出現(xiàn)腎絞痛等不良反應(yīng)。

建議：

①盡量不要和阿片類藥物聯(lián)用。

②限制每日對乙酰氨基酚攝入量不超過4g（短期用藥），長期服用者每日攝入量不超過3g，聯(lián)合給藥或復(fù)方制劑不超過1.5g/d或2g/d。其可與NSAIDs、曲馬多、阿片類藥物聯(lián)用，發(fā)揮鎮(zhèn)痛相加或協(xié)同效應(yīng)，若與NSAIDs聯(lián)用，兩者各使用常規(guī)劑量的1/2。

③N-乙酰半胱氨酸是對乙酰氨基酚中毒的拮抗劑，宜盡早應(yīng)用，1h內(nèi)給藥療效滿意，超過24h療效較差。

對乙酰氨基酚偶見皮疹。有報道，極少數(shù)使用對乙酰氨基酚可能出現(xiàn)致命的、嚴重的皮膚不良反應(yīng)，如剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）、Stevens Johnson綜合征（SJS）、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病（AGEP），可在沒有征兆的情況下出現(xiàn)。

建議：當出現(xiàn)皮疹或過敏反應(yīng)的其他征象時，如用藥后出現(xiàn)瘙癢、皮疹，尤其出現(xiàn)口腔、眼、外生殖器紅斑、糜爛等，應(yīng)立即停用藥物。

（三）阿片類藥物

阿片類藥物通過與外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（脊髓及腦）的阿片類受體結(jié)合發(fā)揮鎮(zhèn)痛，包括阿片受體完全性激動劑（如嗎啡、美沙酮、羥考酮、可待因、芬太尼、舒芬太尼、氫嗎啡酮）、部分激動劑（如丁丙諾啡）、阿片受體混合激動-拮抗劑（如地佐辛、噴他佐辛、布托啡諾、納布啡）、復(fù)方阿片類藥物，有口服、針劑和貼劑（如丁丙諾啡透皮貼、芬太尼透皮貼等）。

其中強阿片類藥物有嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、哌替啶、羥考酮、氫嗎啡酮等，弱阿片類藥物可待因、氫可酮、雙氫可待因、曲馬多等，長效阿片類藥物有嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片和芬太尼透皮貼劑等，短效阿片類藥物有嗎啡口服即釋劑、羥考酮口服即釋劑、嗎啡或羥考酮注射劑等。

阿片類藥物常致的便秘、惡心、呼吸抑制等。

（1）便秘

阿片類藥物相關(guān)便秘為阿片類藥物濃度升高、改變或增加后，排便習(xí)慣或排便模式的改變，其是阿片類藥物不可耐受的不良反應(yīng)，一般會在阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療過程中持續(xù)出現(xiàn)。

建議：

①阿片類藥物使用過程中，聯(lián)用瀉劑（滲透性瀉劑或刺激性瀉劑）以預(yù)防便秘的發(fā)生，注意阿片類藥物劑量增加后也要適度增加瀉劑劑量。

②若便秘情況加重，排除腸梗阻等其他原因?qū)е碌谋忝睾螅鶕?jù)需要滴定瀉劑，使1-2d非強迫性排便1次或聯(lián)合輔助用藥降低阿片類藥物劑量。

③若瀉劑不足以治療阿片類藥物誘導(dǎo)的便秘，可聯(lián)合外周作用的阿片受體拮抗劑如甲基納曲酮等。

（2）惡心嘔吐

大約40%者在使用阿片類藥物后可能出現(xiàn)惡心，15-25%者可能出現(xiàn)嘔吐。目前認為，阿片類藥物相關(guān)惡心嘔吐主要與化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)（CTZ）的刺激（D2 型多巴胺受體、5-HT3受體激活）、前庭敏感增加（釋放組胺、乙酰膽堿激活髓質(zhì)嘔吐中心）、胃排空延遲有關(guān)。

建議：

①阿片類藥物引起的持續(xù)性惡心，可增加不同作用機制的治療藥物，如聯(lián)用5-HT3受體拮抗劑（如格拉司瓊、昂丹司瓊等）、東莨菪堿等來治療惡心。

②腸梗阻者推薦奧氮平。

③糖皮質(zhì)激素與甲氧氯普胺和昂丹司瓊聯(lián)用。

（3）呼吸抑制

阿片類藥物對中樞有鎮(zhèn)靜作用，也可抑制腦干的呼吸節(jié)律, 極易引起呼吸抑制，也是其致死的主要原因。嗎啡主要通過降低呼吸速率來抑制呼吸，芬太尼致呼吸抑制表現(xiàn)為呼吸速率的降低和潮氣量的減少。臨床表現(xiàn)為針尖樣瞳孔，呼吸次數(shù)減少（<10次/min）或其他呼吸衰竭的臨床癥狀。飲酒、鎮(zhèn)靜劑和阿片類藥物的聯(lián)用，會增加呼吸抑制與死亡風(fēng)險。

建議：

①整體癥狀穩(wěn)定，給予無創(chuàng)呼吸支持，密切監(jiān)測癥狀。

②狀態(tài)不佳，可選用納洛酮緩解癥狀。納洛酮用生理鹽水稀釋為10%（10ml藥液中納洛酮含量為1ml），每30-60秒給1-2ml，直到癥狀有所改善。

③對需接受長期阿片類藥物治療者，必要時考慮同時服用納洛酮以降低風(fēng)險。

（4）神經(jīng)毒性（OIN）

OIN包括從過度嗜睡（鎮(zhèn)靜）到幻覺、譫妄、肌陣攣、癲癇發(fā)作和痛覺過敏，隨代謝物蓄積的增加，神經(jīng)毒性也增加。阿片類藥物有時會出現(xiàn)認知功能障礙，注意力不集中甚至舞蹈癥等癥狀。有活性代謝物的阿片類藥物，如嗎啡、可待因、哌替啶、羥考酮等產(chǎn)生OIN的風(fēng)險更高，芬太尼、美沙酮無活性代謝產(chǎn)物，服用時發(fā)生OIN的可能性較小。

建議：

①對OIN者，推薦更換阿片類藥物或減少劑量。

②對譫妄者，可考慮利培酮0.25-0.5mg，每天1-2次。對帕金森者，考慮使用喹硫平。

③根據(jù)需要使用氟哌啶醇、奧氮平或利培酮等或改用其他阿片類藥物。

（5）皮膚瘙癢

10-50%者在最初服用阿片類藥物后會出現(xiàn)皮膚瘙癢的癥狀，特別是在神經(jīng)軸阻滯后，但一般阿片類藥物穩(wěn)定劑量服用2周后癥狀會減退。

建議：

①若皮膚瘙癢的癥狀持續(xù)，建議轉(zhuǎn)換阿片類藥物，或謹慎滴定混合阿片激動劑-拮抗劑（如納布啡）或阿片受體拮抗劑（如納洛酮)。

②對鞘內(nèi)麻醉者引起的皮膚瘙癢，可嘗試使用昂丹司瓊。

（6）痛覺過敏

阿片類藥物劑量長期增加可能會引起痛覺過敏，致疼痛感加重而不是緩解疼痛。

建議：聯(lián)合輔助藥物或神經(jīng)阻滯技術(shù)來減少阿片類藥物的用量。

（7）免疫抑制

長期使用阿片類藥物者，免疫系統(tǒng)常被抑制，進而耗竭外周內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用，減弱阿片類藥物的鎮(zhèn)痛功能。但，阿片類藥物的免疫抑制活性取決于其類型，與其效力或作用時間無關(guān)。

建議：

①選擇神經(jīng)阻滯技術(shù)等非阿片類藥物依賴的治療方案。

②結(jié)合阿片類藥物特性，選擇對免疫系統(tǒng)抑制不強的阿片類藥物，如丁丙諾非、芬太尼貼皮劑等。

（8）內(nèi)分泌紊亂

阿片類藥物主要通過HPA軸對內(nèi)分泌系統(tǒng)造成影響，其中性腺功能減退是目前公認的不良反應(yīng)之一，同時阿片類藥物可能引起高催乳素血癥，造成骨代謝的紊亂。

建議：若出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退和性腺功能減退，推薦停止或減少阿片類藥物劑量和采取激素治療。

此外，曲馬多為人工合成的中樞性強效鎮(zhèn)痛藥物，是弱的μ阿片受體激動劑，并可抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取，可鎮(zhèn)痛、抗抑郁和焦慮癥狀，可用于輕度至中度疼痛的治療。

曲馬多與血清素藥物（選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）、三環(huán)抗抑郁藥物等）共同作用時，有可能致5-羥色胺綜合征，嚴重可致神經(jīng)肌肉疾病、精神狀態(tài)改變、胃腸道癥狀，甚至死亡。建議避免聯(lián)用。